紫杉醇和顺铂腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌腹腔积液的疗效与安全性研究

易成文 朱培霞 董志成

卵巢癌是女性常见恶性肿瘤，大多数患者为隐匿性发病，约有70%的患者在确诊时已属中晚期，并可能扩散到腹腔，引发恶性腹腔积液。有研究表明[1-2]，根据国际妇产科联盟分期(FIGO)标准，恶性腹腔积液在Ⅰ期～Ⅱ期患者中的发生率约为17%，而在Ⅲ期～Ⅳ期患者中的发生率则可高达89%。恶性腹腔积液在治疗过程中不仅增加了手术的难度，同时也降低了常规术后化疗的效果。因此临床对于该类患者的治疗积极控制腹腔积液显得尤为重要。腹腔穿刺腹腔积液引流后灌注化疗药物是目前用于恶性肿瘤腹腔积液患者的主要手段，虽然相比传统的腹腔穿刺引流效果更佳，但依然存在效果持续时间短、易复发以及需要反复穿刺等不足。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)是近年来新兴的腹腔恶性肿瘤治疗手段，对于腹腔恶性肿瘤腹腔转移及其并发的恶性腹腔积液的临床疗效显著[3]。为进一步证实HIPEC治疗方案对卵巢癌腹腔积液患者的临床疗效，本研究对实施紫杉醇和顺铂腹腔热灌注化疗以及同期采用同一化疗方案联合腹腔穿刺患者的临床资料进行回顾性分析。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用非随机对照试验方法，选取2015年7月至2017年5月采用紫杉醇和顺铂腹腔热灌注化疗的42例卵巢癌并发腹腔积液患者为观察组，同期采用同一化疗方案联合腹腔穿刺抽腹腔积液治疗的38例同病患者为对照组。2组患者在年龄、性别、分期、腹腔积液量、KPS评分等基线资料上尽量匹配(表1)。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①年龄≥18岁；②经病理学或细胞学检验以及B超诊断确诊为卵巢癌合并腹腔积液，腹腔积液≥5 cm；③KPS评分≥60分；④符合全身化疗指征，并自愿接受一线化疗方案；⑤预计生存期>4周；⑥治疗前签署知情同意书。排除标准：①伴有严重心、肺、肝、肾功能障碍者；②具有化疗禁忌证者；③4周内有放化疗、靶向治疗史者；④具有肠梗阻、腹腔粘连、腹腔感染等影响腹腔化疗的疾病者；⑤伴有骨髓功能、循环系统功能异常者；⑥伴有出血性疾病者；⑦未完成治疗、自愿中断治疗、治疗过程中不能耐受不良反应者或病逝者。

1.3 治疗方法

2组患者均采用同一化疗方案，即第1天紫杉醇135 mg/m2静脉滴注，第2天顺铂100 mg/m2腹腔灌注，灌注前给予充分水化、利尿等支持治疗，第8天紫杉醇60 mg/m2腹腔灌注，灌注前给予地塞米松、苯拉海明预处理。对照组患者在B超引导下于腹腔积液最深处进行穿刺置中心静脉导管引流腹腔积液，尽可能引流干净，以温生理盐水1 000 ml溶解化疗药物进行腹腔灌注，嘱灌注后6 h内每30 min变换1次体位。观察组患者则在B超引导下分别于中下腹左、右两侧适合的部位行腹腔穿刺置中心静脉导管引流腹腔积液，尽可能引流干净后将两侧引流管与热循环灌注仪器相连接，根据患者的情况注入1 500～4 000 ml的温生理盐水，调节入体温度43 ℃～44 ℃，出体温度40 ℃～41 ℃，循环速度90～180 ml/min，持续时间60～90 min。排出灌注液，以温生理盐水1 000 ml溶解化疗药物后进行腹腔灌注，嘱灌注后6 h内每30 min变换1次体位。灌注前均给予托烷司琼2 mg静脉滴注止吐，过程中监测患者生命体征，灌流是否通畅，灌注后24 h引流出灌注液。治疗过程中均给予常规止吐、保肝等对症治疗。21 d为1个周期，完成4～6个周期后对临床效果进行评估。

1.4 观察指标

(1)近期疗效：患者于每次治疗前和治疗后4周采用B超检测腹腔积液量，以液体暗区最大深度作为评定标准，≥12 cm为Ⅳ级，8～12 cm为Ⅲ级，5～8 cm为Ⅱ级，1～5 cm为Ⅰ级，≤1 cm为0级。根据世界卫生组织(WHO)腹腔B超液性暗区深度减少范围进行评价，Ⅳ级、Ⅲ级降至Ⅰ级或0级～Ⅱ级降至0级且腹腔积液持续消失4周以上为完全缓解(CR)，Ⅳ级降至Ⅲ级或Ⅲ级降至Ⅱ级或Ⅱ级降至Ⅰ级且腹腔积液减少≥50%持续4周以上为部分缓解(PR)，无明显变化/腹腔积液减少量<50%或腹腔积液增加≤25%持续4周以上为病情稳定(NC)，腹腔积液评级上升或腹腔积液增加量>25%为病情进展(PD)，总有效(ORR)=CR+PR。(2)引流情况：对2组患者除灌注治疗外的腹腔引流次数、治疗前后流速变化进行比较，流速=腹腔积液引流量/引流时间。(3)不良反应：根据WHO“抗癌药物常见不良反应分级标准”进行评价分级。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组近期疗效比较

2组治疗后观察组患者的完全缓解率(CR)、部分缓解率(PR)相比对照组有所增加，但差异并无统计学意义(P>0.05)；但观察组病情稳定(NC)、病情进展(PD)患者人数则较对照组明显减少，且总有效人数明显增加，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组近期疗效比较(例，%)

2.2 2组引流情况比较

观察组与对照组患者在引流次数上差异具有统计学意义(P<0.05)。组间比较，2组患者治疗前的引流流速差异并不具有统计学意义(P>0.05)，治疗后2组流速均较同组治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组相比对照组明显降低(P<0.05)，差异均具有统计学意义。见表3。

表3 2组引流情况比较

2.3 2组治疗过程中不良反应比较

2组患者治疗过程中均出现Ⅰ度～Ⅱ度骨髓抑制、恶心呕吐、疲乏和发热，无Ⅲ度～Ⅳ度不良反应发生，观察组另有Ⅰ度腹泻、血压升高以及蛋白尿各1例，但组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 不良反应比较(例，%)

3 讨论

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，但却是妇科生殖系统恶性肿瘤中病死率最高的疾病，在疾病相关死亡率中位居恶性肿瘤第5位，且5年生存率不超过30%。由于卵巢癌早期诊断困难，因此约有70%的患者发现时已是晚期[4-6]。腹腔积液是中晚期卵巢癌患者常见的并发症，大量腹腔积液可导致腹腔压力增加，不仅可引发疼痛、呼吸困难、食欲不振等临床症状，同时对于患者的生存时间也有着重要的影响。相关研究表明[7-9]，由腹腔积液所致的机械性腹胀可能引起肠梗阻，而腹腔积液中富含的蛋白质、脂溶性维生素、类胡萝卜素等营养物质会随着腹腔引流而流失，进而可能影响恶病质的发生，因此腹腔积液与疾病的发生、发展具有一定的相关性。目前对于卵巢癌并发腹腔积液患者的治疗以减轻腹腔积液症状为主，传统的重复引流虽然能有效的缓解腹腔积液症状，但疗效维持时间短，易反复，而重复的穿刺引流则会导致大量营养物质的丢失，同时增加肠道疾病以及侵入性操作相关感染的风险，因此并不是治疗该病的最佳手段。

热疗是采用物理手段对局部组织进行加热以达到杀灭肿瘤细胞，同时避免损伤正常细胞的“绿色疗法”，腹腔热灌注疗法则是在此基础上进行局部热疗、体腔加热的恶性肿瘤疗法[10-12]。近年来的国内外研究显示[13-15]，该疗法治疗恶性肿瘤可有效降低肿瘤腹膜转移的风险，相比静脉化疗的毒副作用也有显著减少，具有较高的临床有效性和安全性。本研究对于采用一线化疗方案紫杉醇和顺铂进行腹腔热灌注化疗和传统灌注化疗的患者进行比较发现，腹腔热灌注化疗患者临床总有效率明显提高，其中病情稳定患者人数相比传统灌注化疗明显减少，且无病情进展患者。通过对治疗过程中患者的引流次数和引流流速的观察可见，腹腔热灌注化疗的42例患者中，有73.81%的患者在治疗1次后未出现腹腔积液，而传统灌注化疗的38例患者中仅有26.32%的患者腹腔积液被控制，同时在治疗后虽然两组患者的引流流速均较治疗前明显降低，但腹腔热灌注化疗患者显著优于传统灌注化疗患者，由此提示通过运用腹腔热灌注疗法治疗在控制腹腔积液方面具有显著优势，并可有效提高临床近期疗效。在不良反应方面，2组患者均表现出了Ⅰ度～Ⅱ度骨髓抑制、恶心呕吐、疲乏和发热等症状，均无Ⅲ度～Ⅳ度不良反应发生，虽然观察组另有Ⅰ度腹泻、血压升高以及蛋白尿各1例发生，但组间比较差异并不具有统计意义。

由此，本研究认为同一化疗方案下腹腔热灌注疗法其热效应可有效增强其药物对肿瘤细胞的灭活作用，并可能以此达到降低腹腔积液的再发，进而提高对卵巢癌腹腔积液患者的近期疗效，并具有一定的安全性。