妊娠中晚期使用替诺福韦阻断HBV母婴传播的临床效果及安全性分析

2018-11-28周艳周华红林莹玉郭颖

新医学 2018年11期

周艳周华红林莹玉郭颖

在我国，母婴垂直传播是HBV的重要传播途径，约有40%～50%的慢性HBV感染由母婴垂直传播造成[1]。目前研究表明，孕妇血清HBV DNA高载量是HBV母婴传播最重要的高危因素和预测指标[2]。本研究将替诺福韦用于妊娠中晚期HBV高载量孕妇，观察其对阻断HBV母婴传播的临床效果及安全性，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

选择2015年6月至2017年6月广州市第一人民医院感染科、妇产科及普宁市人民医院妇产科收治的96例HBV高载量孕妇。病例纳入标准：①怀孕前感染HBV，并规律进行产前检查；②孕24～28周血清HBeAg阳性、HBV DNA≥1×106IU/ml，肝功能正常；③既往未接受抗HBV治疗，孕期未使用其他抗病毒药物或肾上腺皮质激素（激素）类药物；④母体无其他妊娠合并症，单胎妊娠，胎儿健康。所有孕妇均在医师的告知下自愿签署知情同意书。根据孕妇的个人意愿分为观察组和对照组，观察组60例，年龄21～38岁，中位年龄28岁，经产妇9例、初产妇51例，自然分娩38例、剖宫产22例；对照组36例，年龄23～39岁，中位年龄28岁，经产妇8例、初产妇28例，自然分娩20例、剖宫产16例。2组孕妇的年龄、分娩史、分娩方式等一般资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。

二、方法

对照组给予常规孕期检查和健康指导，对孕妇的饮食和生活习惯等进行科学指导，不给予抗病毒药物治疗。观察组自孕24～28周起，给予孕妇替诺福韦（韦瑞德）口服治疗，每次300 mg，每日1次，直至妊娠结束后停药。2组新生儿出生后均给予标准免疫预防，出生6 h内肌内注射乙型肝炎人Ig（HBIG）100 U，出生24 h内和出生后第1、6个月注射重组酵母乙型肝炎疫苗（1.0 ml，含HBsAg 10 μg）。

三、观察内容

分别于孕24～28周（治疗前）及分娩前检测2组孕妇的血清HBV DNA载量，比较2组婴儿7月龄时的HBV DNA载量和外周血HBsAg阳性率。其中HBsAg采用ELISA检测；HBV DNA载量采用实时荧光定量PCR法检测。检测试剂盒均为中山大学达安基因股份有限公司产品，HBV DNA≥100 IU/ml为阳性。婴儿7月龄时外周血HBsAg和（或）HBV DNA阳性为阻断失败。比较2组新生儿出生时的生长发育情况，包括身长、头围、体质量以及围生期不良事件发生率。所有孕妇均常规监测肝肾功能、血常规、血钙、血磷、血钾及血清肌酸激酶等情况，观察孕妇用药后相关不良反应的发生情况。

四、统计学处理

使用SPSS 22.0处理数据。HBV DNA载量以10为底数进行对数转换。计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、2组孕妇孕24～28周及分娩前的血清HBV DNA载量比较

妊娠24～28周时，2组孕妇的血清HBV DNA载量比较差异无统计学意义（P＞0.05）；分娩前，观察组孕妇的血清HBV DNA载量经治疗后降低且低于对照组（P＜0.05），见表1。

二、2组HBV母婴传播阻断效果比较

分娩7个月后，观察组婴儿HBsAg阳性率、HBV DNA阳性率均为0%，均低于对照组（P均＜0.05）；观察组母婴阻断率达100%，高于对照组（P＜0.05），见表2。

表1 2组孕妇孕24～28周及分娩前的血清HBV DNA载量比较（经lg转换处理±s）

组别观察组对照组t值P值例数60 36孕24～28周7.59±1.21 7.57±1.23 0.078 0.938分娩前3.25±0.61 7.65±1.29 19.217＜0.001

表2 2组HBV母婴传播阻断效果比较例（%）

三、2组围生期不良事件发生率比较

观察组发生不良事件6例（10%），其中先兆早产3例、胎膜早破3例；对照组发生不良事件4例（11%），其中先兆早产2例、胎膜早破1例、新生儿窒息1例。2组不良事件发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）。

四、2组新生儿的身长、头围及体质量比较

2组新生儿的身长、头围及体质量比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），均无先天性畸形，发育状况良好，见表3。

五、观察组孕妇的不良反应发生情况分析

服药治疗期间，观察组孕妇中有3例出现不良反应，2例表现为轻微头晕、乏力，1例轻度恶心、食欲减退，不良反应发生率为5.0%，均不需停药，分娩停药后症状均缓解。所有孕妇在服药期间均未出现肝肾损害、血清肌酸激酶升高、血钾或血磷降低等情况。

讨论

HBV感染是一个全球性的健康问题，我国是HBV感染的高发区，约有9 300万例HBV感染者[3]。我国育龄期女性的HBsAg携带率为6.61%[4]。约5%妊娠女性为慢性HBV感染者，其中50%以上为HBeAg阳性[5]。近年随着我国二孩政策的全面开放，要求再生育的慢性HBV感染妇女也随之增多。母婴阻断是目前妇产科和感染科共同的工作重点，母婴阻断的方法探究也一直是临床实践和研究的热点问题。

HBV的母婴传播可为宫内感染、产时感染、产后感染。既往的临床实践显示，分娩后尽快对新生儿进行主被动联合免疫能够有效避免和降低产时及产后新生儿HBV感染率，在HBV的母婴阻断中具有重要作用，产妇HBsAg阳性但HBeAg阴性时，其新生儿经正规免疫接种，保护率已达98%～100%，但仍未能实现HBV宫内感染的有效控制，HBeAg阳性孕妇的新生儿经正规免疫接种后，仍有5%～15% 感染 HBV[6⁃7]。近年王清民等[8]报道 HBsAg和HBeAg均阳性的产妇所生婴儿的阻断失败率为6.0%，本研究对照组的母婴阻断失败率达14%，较前者明显升高，考虑与本研究选择的孕妇的血清HBV DNA载量高有关。

目前多项研究表明，孕妇血清HBV DNA载量越高，母婴垂直传播的风险越大[6，9⁃10]。孕妇 HBV DNA病毒载量与新生儿宫内感染阳性率呈正相关，提示孕妇HBV DNA病毒载量可较好反映病毒复制性与传染性，可作为母婴垂直传播预测的参考依据[11]。2015年我国发布的《慢性乙型肝炎防治指南》及美国肝病学会和亚太肝病学会同年发布的指南均推荐：妊娠中后期如果检测HBV DNA载量＞2×106IU/ml，在与患者充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24～28周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定治疗[9，12⁃13]。近期研究及本研究对照组均提示未接受抗病毒治疗孕妇分娩前HBV DNA载量有轻微升高[14]。本研究将HBV DNA≥106IU/ml定义为高病毒载量，与近期国内有关研究一致[15]。有学者认为，分娩前孕妇HBV DNA载量在104IU/ml以下是接受联合免疫婴儿不发生HBV感染的相对安全阈值[14，16]。本研究中，观察组孕妇分娩前HBV DNA均控制在104IU/ml以下，无一例发生HBV母婴传播情况，与上述研究一致。

替诺福韦作为新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，通过抑制病毒聚合酶的方式对病毒转录进行阻断，达到抑制HBV复制的效果，是抗HBV治疗的一线用药。临床前研究尚未观察到其对动物胚胎和胎儿有毒害作用，被FDA列为妊娠B级药物，并已被各大指南推荐为妊娠期首选抗病毒药物[9，12⁃13]。据美国妊娠期抗病毒治疗注册中心报告数据，截止至2017年7月，孕期暴露于替诺福韦的孕妇所生的新生儿出生缺陷率与正常人群出生缺陷发生率相近[17]。近年来，越来越多的研究表明妊娠中晚期使用替诺福韦联合标准免疫程序可有效阻断HBV母婴传播，且对母亲和婴儿未增加明显不良影响[18]。本研究中，观察组60例HBV DNA高载量孕妇自孕24～28周开始至分娩前口服替诺福韦治疗，孕妇的血清HBV DNA大幅下降，母婴阻断成功率达100%，对照组母婴阻断成功率86%，观察组孕妇用药后仅有3例出现轻微不适症状，不影响继续治疗，产后停药后即缓解，对孕妇无明显不良影响。

表3 2组新生儿的身长、头围及体质量比较（±s）