妊娠期高血压疾病发病危险预测模型的建立分析

蒋红清，陈 寒，宋慧颖，钱年凤，张 松，王安然

1海淀区妇幼保健院 产科，北京 100080；2北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京 100124

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是妊娠期特有的并发症，可导致孕妇脑、心、肝、肾等多脏器功能异常以及胎盘早剥、胎儿生长受限、死亡等不良妊娠结局，严重危害母亲和胎儿的健康以及生命安全。HDCP的病因和发病机制较为复杂且尚不明确，目前国内外研究的焦点集中在探索以孕早、中期相关检测参数来预测HDCP[1-4]。但这些预测方法都是基于某一特定时间下的生理、病理静态参数，而妊娠本身是一个动态变化的发展过程，其各项生理、病理参数处于不断的变化之中，需要全面地衡量孕妇在妊娠各阶段的动态变化状况。本课题旨在针对不同孕周HDCP相关危险因素进行分析，并利用综合评价的方法，建立随孕周变化的HDCP发病危险动态评估模型，为实现HDCP的早期预测和干预、改善母婴妊娠结局、提高围生期保健质量提供参考。

资料和方法

1 资料 本研究资料来自2016年7月- 2017年8月在北京海淀妇幼保健院规律产检和分娩的孕妇690例，所有孕妇孕前血压正常。其中最终诊断HDCP的孕妇为300例(疾病组)，正常孕妇390例(正常组)。疾病组平均年龄大于正常组(P=0.01)，平均孕前体质量大于正常组(P=0.00)，疾病组HDCP的平均诊断孕周为(35.9±3.2)周。见表1。

2 方法 本研究将整个妊娠期划分为5个阶段进行监测，分别为孕≤13周(早期妊娠)、孕14 ～20周(中期妊娠前阶段)、孕21 ～ 27周(中期妊娠后阶段)、孕28 ～ 34周(晚期妊娠前阶段)、孕≥35周(晚期妊娠后阶段)；将HDCP发病的危险因素分为三类。1)临床流行病学参数：由产前检查获得，包括年龄、孕前BMI、孕期BMI、产次、是否为多胎妊娠、是否有自然流产史、是否有妊娠期高血压病史、是否有糖尿病史，是否有高血压家族史。2)血流动力学参数：包括收缩压(systolic blood pressure，SBP)， 舒 张 压 (diastolic blood pressure，DBP)，脉压(pulse pressure，PP)以及能反映人体心血管功能变化的脉搏波特征参数：平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)，波形面积参数K值、心脏指数(cardiac index，CI)和外周阻力(total peripheral resistance，TPR)。孕妇的收缩压和舒张压由各妊娠阶段的产前检查资料获得，脉搏波特征参数由桡动脉脉搏波波形检测获得，使用澳大利亚ADInstruments公司生产的八通道PowerLab数据采集系统、配套的LabChart 8软件以及应变片式压力传感器进行桡动脉脉搏波的采集。3)血液生化参数：由血常规和血生化检查获得。选择能反映血液中红细胞和血小板生理变化的红细胞比容(hematocrit，HCT)、血小板计数 (platelet，PLT)和平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)，以及能反映肾脏功能状态的尿酸(uric acid，UA)和肌酐 (creatinine，Cr)。

3 妊娠期高血压疾病预测模型的构建 选择本研究结果中有统计学差异的相关因素，临床流行病学因素包括年龄、多胎妊娠、自然流产史、妊娠期高血压病史、孕前BMI、孕期BMI，血流动力学因素包括SBP、DBP、PP、MAP、波形面积参数K值、CI、TPR，血液生化因素包括HCT、PLT、MPV、UA和Cr，作为HDCP发病的危险因素建立疾病发病风险的预测模型。

4 统计学方法 使用SPSS23.0软件进行数据的统计学分析。计数资料以-x±s表示，采用t检验分析；计量资料采用χ2检验；危险因素分析采用非条件Logistic回归分析，计算OR及其95% CI；应用受试者操作特征曲线(ROC曲线)分析法，通过计算不同阶段预测的灵敏度和特异度及ROC曲线下面积(AUC)综合评价模型的预测效果，AUC越大其预测的准确率越高。 P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 临床流行病学妊娠期高血压疾病相关危险因素分析 疾病组年龄和孕前BMI与正常组比较，差异有统计学意义(P均＜0.05)。在各妊娠阶段，疾病组BMI均显著高于正常组孕妇(P＜0.05)。疾病组多胎妊娠、既往有自然流产史、有妊娠期高血压病史所占的比例显著高于正常组(P均＜0.05)，两组在产次、既往有糖尿病史和有高血压家族史方面差异无统计学意义(P均＞0.05)。见表1，图1。

2 血流动力学相关危险因素分析 孕≤13周疾病组SBP、DBP、PP和MAP与正常组差异无统计学意义(P均＞0.05)。从孕14 ～ 20周开始，疾病组SBP、DBP、PP和MAP均逐渐增大，且之后的妊娠阶段SBP、DBP、PP和MAP均显著高于正常组(P＞0.05)。疾病组和正常组孕14 ～ 20周至孕≥35周的波形面积参数K值与孕≤13周比较有降低的趋势。孕≤13周和孕14 ～ 20周疾病组与正常组K值无统计学差异(P均＞0.05)。孕21 ～ 27周至孕≥35周疾病组K值显著高于正常组(P均＜0.05)。随孕周的增加，疾病组和正常组CI存在先逐渐增大再逐渐减小的变化趋势；疾病组CI在孕21 ～ 27周达到最高(2.99±0.96)；而正常组CI在孕28 ～ 34周达到最高(3.07±0.81)；孕≥35周疾病组CI显著低于正常组(P＜0.05)。随孕周的增加，疾病组和正常组TPR存在先逐渐减小再逐渐升高的变化趋势；孕≤13周和孕14 ～ 20周疾病组和正常组TPR无统计学差异(P＞0.05)。孕21 ～27周至孕≥35周，疾病组TPR显著高于正常组(P均＜0.05)。见图2。

表1 妊娠期高血压疾病流行病学风险因素分析Tab. 1 Epidemiological risk factors analysis of HDCP (n, %)

3 血液生化相关危险因素分析 随孕周的增加，疾病组和正常组HCT有先减小再增大的变化趋势，两组孕妇PLT则出现逐渐减少的趋势；妊娠各阶段疾病组HCT及PLT均高于正常组，在孕14 ～ 20周和孕21 ～ 27周疾病组HCT及PLT与正常组比较有统计学差异(P均＜0.05)。此外，疾病组和正常组MPV随着孕周的增加逐渐增大，且在孕≥35周时疾病组MPV显著高于正常组(P＜0.05)。由于血液生化检查在妊娠早期和晚期进行，所以本研究没有中期妊娠Cr和UA的记录。疾病组晚期妊娠Cr值高于早期，而正常组晚期妊娠Cr值低于早期；晚期妊娠疾病组Cr值高于正常组(P＜0.05)。随着孕周的增加，两组的UA均有逐渐增大趋势，且在晚期妊娠疾病组UA值高于正常组(P＜0.05)。见图3。

4 不同类型危险因素作用下妊娠期高血压疾病预测模型 临床流行病学、血流动力学和生化三类因素单独作用、两两综合作用以及三类联合作用下，计算HDCP预测的准确率(AC)、灵敏度(SE)、特异度(SP)、阳性预测率(PPV)和阴性预测率(NPV)，联合三类因素进行疾病预测的AC(84.88%)、SE(79.75%)和SP(89.25%)最高，其阳性预测率为86.30%，阴性预测率为83.84%。见表2。

5 不同孕周妊娠期高血压疾病预测模型 妊娠各阶段HDCP预测模型的准确率为77.78% ～92.93%。孕≤13周预测模型的灵敏度最低(44.44%)，随着孕周的增加，预测模型的准确率、灵敏度、特异度、阳性预测率和阴性预测率逐渐升高，中期妊娠(孕21 ～ 27周)预测模型的准确率为83.5%，灵敏度为71.34%，晚期妊娠(孕≥28周)预测模型的准确率达91%以上，灵敏度和特异度分别达87%和94%以上，阳性预测率和阴性预测率分别达90%和92%以上。妊娠5个阶段预测模型的ROC曲线面积为0.823 ～ 0.963。见表3、图4。

表2 不同类型危险因素作用下妊娠期高血压疾病的预测模型Tab. 2 Prediction model for HDCP with different combinations of risk factors

表3 不同妊娠阶段妊娠期高血压疾病预测模型Tab. 3 Prediction model for HDCP at different gestational stages

图1 孕妇 BMI 随孕周的变化Fig. 1 Changes of BMI at different gestational stages (aP＜0.05, vs normal group)

图2 不同妊娠阶段妊娠高血压疾病血流动力学因素分析 (aP＜0.05, vs正常组)A：收缩压； B：舒张压； C：脉压差； D:平均动脉压； E: K值； F：外周阻力； G：心脏指数随孕周的变化Fig. 2 Hemodynamic risk factors analysis of HDCP at different gestational stages (aP＜0.05, vs normal group)The changes of A) systolic blood pressure, B) diastolic blood pressure, C) pulse pressure, D) mean arterial pressurein, E) K value, F) peripheral resistance, G) cardiac index at different gestational stages (aP＜0.05, vs normal group)

图3 不同妊娠阶段妊娠高血压疾病血液生化因素分析 (aP＜0.05, vs正常组)A：红细胞比容； B： 血小板计数； C：血小板平均体积； D：肌酐； E：尿酸随孕周的变化Fig. 3 Blood biochemical risk factors analysis of HDCP at different gestational stagesThe changes of A) hematokrit, B) blood platelet count, C) mean platelet volume, D) creatinine, E) uric acid at different gestational stages(aP＜0.05, vs normal group)

图4 不同孕周妊娠期高血压疾病预测模型的 ROC 曲线Fig. 4 ROC curves of the risk assessment models of HDCP at different gestational weeks

讨 论

HDCP的病因和发病机制至今仍不明确，目前普遍认为HDCP的发生是多种因素综合作用的结果[5-6]。国内外相关流行病学研究结果认为，孕妇年龄、多胎妊娠，有自然流产史和有妊娠期高血压病史是HDCP发病的危险因素[7-8]，这与本研究结果相符。有研究发现孕前和孕20周后BMI每增加1 kg/m2，HDCP发病风险会增加25.5%和14%[9-10]。本研究也支持这一观点，因此应对孕前BMI过高及孕期BMI增长多的孕妇应予以密切关注。

HDCP基本的病理生理变化是全身的小血管痉挛、内皮损伤和多脏器缺血。血压的高低变化可以直接反映全身小血管痉挛的发生和发展情况。本研究结果表明，从孕14 ～ 20周开始正常组和疾病组孕妇的SBP、DBP即PP即出现显著差异，虽然在妊娠早、中期血压值仍属正常范围，这种差异有助于进行HDCP的早期识别。研究表明PP与HDCP严重程度成正比，PP的增加使血管壁压力增大，增加了动脉硬化程度，加快了血管弹性成分的破裂，增加了血管内皮细胞损伤，促使HDCP的发生[11]。研究认为MAP≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)为HDCP的危险因素之一[12]。本研究结果显示，孕14 ～ 20周疾病组孕妇的MAP平均值为96.4 mmHg，而正常组孕妇的平均值为85.4 mmHg，存在统计学差异(P＜0.05)。

HDCP血流动力学分型多属于“低排高阻”型，即心脏的收缩射血功能减弱、外周阻力变大，血液粘度增大，伴随着心脏前后负荷的不断增加，使心脏指数出现下降趋势[13-14]。本研究结果显示，孕21周开始疾病组波形面积参数K和TPR大于正常组，妊娠晚期疾病组CI低于正常组(P＜0.05)，表明波形面积参数K和TPR的增大以及CI的减小是HDCP发病的危险因素。

HDCP的病理生理变化导致血流及凝血功能的异常，表现血管壁渗透性增加，血液浓缩，致使HCT的增加、血液粘度增大，血小板消耗和破坏增加，PLT减少，反映巨核细胞增生和血小板生成的MPV增加[15-16]，这与本研究结果相符。本研究中，疾病组的PLT较正常组偏高，分析原因可能是HDCP发病前机体的一个代偿过程，血小板破坏增加，机体通过代偿调节增加血小板的生成，使数量有一定的上升，一旦失代偿，则出现相应的临床症状而发病。

血管外周阻力的升高和心输出量的减小是导致肾功能损伤的重要原因，临床表现为Cr和UA的大幅度增加[17]。钱宇佳等[18]研究认为血清Cr和UA浓度的升高是HDCP病情严重程度的有效检测标志，并且当尿酸超过297.5μmol/L时应予以重视。本研究也支持这一观点，认为血清Cr和UA浓度的升高是HDCP发病的危险因素。

本研究结果显示，单独使用流行病学、血流动力学和血生化中某一类因素进行HDCP预测时，其预测准确率为75%左右，灵敏度为50% ～ 60%；使用其中两类因素进行综合预测的准确率相较于单一因素预测有了一定的提高，达到了80%以上，灵敏度提高到70%左右；综合应用三类因素进行HDCP的预测，准确率为84.88%，灵敏度为79.75%，特异度为89.25%，阳性预测率为86.30%，阴性预测率为83.84%。因此应用三类因素进行联合预测，可明显提高HDCP预测模型的准确率、灵敏度以及特异度。

通过比较妊娠各阶段的模型预测结果，可以发现随着妊娠的进展，预测模型的准确率、灵敏度、特异度逐渐升高。晚期妊娠28 ～ 34周和≥35周预测模型的准确率达91%以上，灵敏度和特异度分别达87%和94%以上，阳性预测率和阴性预测率分别达90%和92%以上。而不考虑孕周建立的预测模型准确率只有84.88%，灵敏度和特异度分别为79.75%和89.25%，与中期妊娠孕21 ～ 27周的预测模型接近，但明显低于晚期妊娠28 ～ 34周的预测模型。所以建立妊娠各阶段的预测模型可以有效提高HDCP预测结果的准确率。

综上所述，妊娠本身是一个动态变化的发展过程，其各项生理、病理参数在不同妊娠阶段也处于不断的变化之中，本研究分别在HDCP发病的临床流行病学因素、血流动力学和生化因素中，筛选实用、有效和经济的参数指标，利用综合评价的方法，建立随孕周变化的HDCP发病风险动态评估模型。该动态评估模型从孕早期至孕晚期可进行多次连续检测，使评估具有针对性和实时性，便于尽早发现HDCP风险并进行及时干预，以改善母儿的不良妊娠结局。