多模态超声在乳腺BI-RADS 4类结节良恶性鉴别诊断中的应用价值

何 艳，王知力，李亚帅，张孟珂

解放军总医院 超声诊断科，北京 100853

乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤，超声检查是国内乳腺癌重要的筛查方式。然而超声检查也会导致假阳性，并可能导致不必要的穿刺活检和治疗[1]。乳腺多普勒超声检查结合美国放射学会修订的第5版乳腺影像报告和数据系统(BI-RADS)对乳腺结节分类进行量化风险评估[2]，其中4类结节的恶性概率是2% ～ 95%，并建议穿刺活检或手术治疗。部分为良性结节，患者不宜接受有创操作。近年来，迅速发展的超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)技术和弹性成像技术(shear wave elastic imaging，SWE)作为常规超声检查的补充，均能够提供更多的诊断信息。本研究旨在探讨超声造影联合弹性成像多模态超声在乳腺BI-RADS 4类结节良恶性鉴别诊断中的应用价值。

对象和方法

1 研究对象 选择2016年3月- 2017年5月在本院超声诊断科行常规超声检查并诊断为BIRADS 4类的乳腺结节患者118例，共118个结节，均为女性，排除妊娠、哺乳期、有造影剂过敏史及其他恶病质患者。年龄18 ～ 70(42.78±10.32)岁，病灶最大直径0.9 ～ 5.8(1.94±1.0) cm。所有病变均进行超声造影和剪切波弹性成像，并经穿刺活检、旋切活检或手术病理确诊。所有检查均由5年超声诊断经验的医师进行，入选患者均需签订知情同意书。

2 仪器与方法 超声造影检查采用荷兰Philips公司的IU22型彩色超声诊断仪，L12-5高频线阵探头，机械指数为0.06。剪切波弹性成像检查使用SuperSonic Imaging AixPlorer实时剪切波弹性成像超声诊断仪，探头频率4 ～ 12 MHz。1)常规超声检查：患者取平卧位或侧卧位，观察乳腺病灶的大小、形态、数量、内部回声、边缘、有无包膜、有无微钙化、有无衰减等，同时对患侧腋下淋巴结进行扫查，参照第5版乳腺影像报告和数据系统的BI-RADS分类标准[2]，将结节分为4a、4b、4c类。2)超声造影：造影剂采用意大利Bracco公司的声诺维。选择结节血供较丰富切面进入实时超声造影模式，经肘静脉快速团注5.0 ml SonoVue，随后注入5 ml 0.9%氯化钠注射液。嘱患者平静呼吸，实时存储动态图像180 s，对结节的造影增强模式进行分析评价。3)剪切波弹性成像：显示结节后嘱患者屏气，选择合适的取样框大小，相对固定探头位置和力度持续3 s以上，调整图像的清晰度获得稳定、可重复的图像，冻结回放，选择对比较好的图像进行分析处理，观察弹性图像特征，重复3次测量并记录病灶弹性模量最大值、平均值、最小值以及与周围组织比值。

3 图像分析 对病灶造影增强模式按参考文献[3]进行评价：1)增强模式：快速增强、缓慢增强、同步增强；2)造影剂分布情况：均匀、不均匀、充盈缺损；3)病灶增强强度：低增强、等增强及高增强；4)增强时病灶边界是否清楚；5)病灶增强后显示范围有、无扩大征象；6)增强后肿块边缘出现向周围腺体组织呈放射状增强。将增强模式符合快速高增强联合造影剂分布不均或充盈缺损、面积扩大、呈放射状增强其中任意两项及以上特征则为5类，其中强化范围较二维图像＞3 mm作为增强面积扩大的判断标准[4]；增强模式呈等增强或低增强且增强范围无扩大、无放射状、边界清楚结节分为3类，其他则按照征象的差异分为4a、4b、4c类。

4 诊断效能分析 探讨BI-RADS 4类结节恶性组与良性组剪切波弹性模量最大值、平均值、最小值及病灶与周围弹性模量比值(Ratio)的差异，分析各指标的诊断临界值、敏感度、特异度和ROC曲线下面积，评估剪切波弹性成像的诊断效能。

5 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析。超声剪切波弹性模量值等计量资料以-x±s表示，组间比较采用t检验。计数资料采用χ2检验。采用ROC曲线分析CEUS、SWE及联合应用诊断BI-RADS 4类乳腺结节良恶性的诊断临界值、敏感度、特异度及诊断准确性，计算曲线下面积AUC，AUC比较采用Z检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 病理诊断 118例乳腺BI-RADS 4类结节中，病理诊断为良性74例，其中纤维腺瘤45例，导管内乳头状瘤11例，腺病7例，不典型增生5例，错构瘤2例，大汗腺化生2例，叶状肿瘤1例，炎性病变1例；恶性44例，其中浸润性癌36例，导管内癌7例，髓样癌1例。

2 良恶性结节超声造影增强模式比较 以肿块周围正常腺体为对照，根据实时超声造影表现，参考文献[3]报道的造影增强模式，乳腺良性和恶性病灶之间，增强模式、增强强度及时间、边界形态、有无面积扩大及放射状滋养血管均有统计学差异(P＜0.05)。恶性结节造影多表现为达峰时间短，峰值强度高，内部增强不均匀，面积明显扩大，周围可见放射状血管，呈“蟹足征”或“太阳征”(图1)，时间－强度曲线呈“快进快出”或“快进慢出”的灌注过程，上升斜率大(图2)；良性结节表现为快进高增强、慢进低增强、同进等增强或低增强，内部增强较均匀，增强后边界清楚，形态规则，无扩大表现。见表1。

3 良恶性结节剪切波弹性模量值比较 恶性结节的最大、平均、最小弹性模量值分别为(73.98±52.34) kPa、(43.64±29.21) kPa 和 (27.76±22.39) kPa；良性结节的最大、平均、最小弹性模量值分别为(34.23±13.66) kPa、(23.14±8.80) kPa 和 (16.09±7.36) kPa，良恶性病灶间的弹性最大值、平均值及Ratio值差异均有统计学意义(P＜0.05)，最小值差异无统计学意义(P＞0.05)。当弹性模量最大值采用54.9 kPa作为截断值时，诊断的敏感度和特异度分别为75.0%、92.3%；Ratio值＞3.3时诊断的敏感度和特异度分别为81.8%、93.2%；恶性结节中具有“硬环征”(图3)表现的约占79.5%，显著高于良性组(6.8%)。见表2。

表1 乳腺良恶性结节超声造影与病理诊断比较Tab. 1 Comparison of ultrasonography and pathological diagnosis of benign and malignant breast nodules

表2 常规超声、剪切波弹性成像及两者联合的诊断效能Tab. 2 Diagnostic performance of conventional US features, SWE features and combination of US and SWE

4 常规超声和超声造影以及剪切波弹性成像联合诊断效能比较 联合常规超声、超声造影、剪切波弹性成像诊断效能较好，敏感度为97.7%，特异度为86.5%，阳性预测值为0.81，阴性预测值为0.98。与常规超声相比，US+CEUS显著提高了诊断特异度、PPV和准确度(P＜0.05)，但诊断敏感性和NPV无统计学差异(P＞0.05)。而US+SWE显著提高了诊断特异性和准确性(P＜0.05)，但诊断敏感性、PPV、NPV无统计学差异(P＞0.05)。三种方法联合诊断显著提高了诊断准确率(P＜0.05)，但诊断灵敏度、特异性、PPV、NPV差异无统计学意义(P＞0.05)。US+SWE+CEUS(0.973)的AUC显著高于 US(0.822)、US+CEUS(0.918)、US+最大弹性(0.934)、US+硬边征(0.920)(P＜0.05)。而US+SWE+CEUS的AUC也高于US+SWE(0.965)，但差异无统计学意义(P＞0.05)(表3)。因此US+CEUS+SWE、US+SWE均有较好的诊断效能(图4)。多模态联合诊断方法诊断BI-RADS 4c类病灶灵敏度最高，诊断BI-RADS 4b类结节特异度及准确度最高。见表4。

表3 常规超声、超声造影、剪切波弹性成像及相互联合的诊断效能Tab. 3 Diagnostic efficacy of conventional ultrasound,contrast-enhanced ultrasound, shear wave elastic imaging and combined diagnosis

表4 联合诊断法对BI-RADS 4亚类结节的诊断效能Tab. 4 Diagnostic efficacy of combined diagnosis on BIRADS 4 lesions

讨 论

在美国放射学会修订的第5版乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system)中，BI-RADS 4类结节的恶性风险为2% ～ 95%，跨度较大[2]，既往研究显示以4a类为活检阈值，单独应用常规超声的灵敏度、特异度分别为87%、72%[5]。依靠常规超声检查存在误诊和漏诊的可能，为尽早发现恶性结节，避免对良性结节进行不必要的穿刺活检，有必要利用超声新技术进一步明确病变的性质。CEUS及SWE均可提供形态学以外的诊断信息，如肿瘤血管的微循环灌注及组织弹性模量等，弥补常规超声的不足，对乳腺良、恶性病变的诊断价值已得到证实[6-7]。

现有的BI-RADS分类主要依靠形态学表现。本研究从微循环的角度观察病灶的增强模式、增强强度、是否均匀增强、增强范围有无扩大、肿瘤滋养血管及边缘是否毛刺或放射样改变。本研究病灶增强后范围扩大诊断特异度约95.4%，高于周边呈放射样改变。Wan等[8]的研究中表明增强后周边放射状血管诊断恶性肿瘤的特异度为97.7%，高于本研究结果。本研究中恶性结节增强后周边有放射状滋养血管诊断特异度为86.4%。因此，乳腺结节增强后范围扩大和增强后周边呈放射样改变可能是恶性肿瘤的特征性表现。

图1 53岁女性，浸润性导管癌 常规超声影像(右)；肿块造影后面积明显增大，周边滋养血管呈“太阳征”或“蟹足样”改变(左)Fig.1 A 53-year-old female with invasive ductal carcinoma Conventional ultrasonic image (right); the area of lesion enhanced significantly, and the surrounding trophoblast vessels showed“specular”sign or “crab foot” sign (left)

图2 浸润性导管癌超声造影 分析曲线陡直，达峰时间短，峰值强度高，呈“快进快出”Fig.2 CEUS image of invasive ductal carcinoma The analysis curve is steep, the peak time is short, and the peak intensity is high

图3 浸润性癌剪切波弹性成像肿块周边颜色鲜亮，花瓣样环绕，呈“硬环征”Fig.3 Shear wave elastic imaging of invasive carcinoma The surrounding color of the tumor is bright with petal-like appearance and "stiff rim" sign

图4 常规超声、联合超声造影、联合剪切波弹性成像及多模态超声诊断效能ROC曲线Fig.4 ROC curves of diagnostic efficacy for US, conventional ultrasound plus contrast-enhanced ultrasound, conventional ultrasound plus combined shear wave elastic imaging, and multimodal ultrasound

本研究中有5例良性结节超声造影后被高估，假阳性率约11.4%，其中2例为肉芽肿型乳腺炎病灶。常规超声不具有典型的声像图特点，超声造影后呈快速高增强且范围均增大、伴有部分充盈缺损，具备恶性肿瘤的征象，可能与病灶周边有炎症细胞浸润有关，内部伴有坏死或化脓。另外3例为乳腺腺病，表现为片状低回声区，没有明确占位效应，与非肿块乳腺癌难以鉴别[9]，增强后病灶呈不均性快速高增强，增强范围扩大伴有扭曲滋养血管，可能与局部腺泡及导管上皮细胞增生活跃有关，血管增多且排列不规则、走行紊乱，易与乳腺癌造影表现相混淆[10]。此类结节大都质地较软，联合弹性成像检查可获得更准确的诊断。有4个结节被诊断为良性，假阴性率约5.4%。其中2例为导管内原位癌，结节体积较小，癌变处于早期阶段，癌细胞局限于导管内，尚未突破基底膜向周边间质及组织浸润生长，滋养血管较少[11-12]。其中1例结节仅局部癌变，癌变组织与正常组织混杂，恶性成分较少，超声造影后部分呈快速高增强，其余部分呈等增强，因而误认为是腺病表现；另外1例结节内含多发斑状强回声，超声造影后呈不均匀低增强，与肿瘤内部出现变性坏死或钙化而血管分布相对较少有关。该类结节的硬度与恶性程度有关，若联合剪切波弹性成像可提高诊断准确性[13]。

弹性成像目前应用于甲状腺、乳腺、肌肉等浅表器官。我们既往研究显示，恶性组病灶最大弹性模量值、平均弹性模量值和弹性比值均明显高于良性组，证实剪切波弹性成像在乳腺结节的鉴别诊断中具有重要作用[14]。病灶与周围正常组织的比值(Ratio比值)可反映出结节与参照物之间在同一水平和压力梯度上的硬度差异，受检查者主观因素影响较小。本研究显示，ROC曲线中与周围组织比值曲线下面积约0.917，可信度高。Ratio比值取3.3时诊断效能较高，其敏感度、特异度分别为81.8%、93.2%。弹性模量最大值同样具有重要的参考价值，本研究设定弹性模量最大值＞54.9 kPa时，诊断的特异度和敏感度分别为75.0%、92.3%，高于本课题组前期的研究结果[15]。将常规超声和“硬环征”相结合，则诊断的敏感度、特异度显著高于单独应用弹性模量与周围组织比值或弹性模量最大值，证实“硬环征”在乳腺恶性肿瘤的诊断中能显著提高诊断效能，与我们既往研究结果一致[16]。

在74个良性结节中，有7个病灶被误诊为恶性，假阳性率为9.5%，分析原因可能与其中2例病灶内伴有粗大钙化、胶原化或玻璃样变有关，另外长期的炎性渗出、增生也会引起纤维成分增多、组织硬度增加，导致剪切波弹性值及Ratio值偏高，甚至可能出现“硬环征”[17]。本研究中1例病灶位于乳头后方，2例结节位置贴近皮肤，脂肪层较薄，不利于探头施压，取样框充填不满意，容易出现伪像。同样有2例浸润性导管癌位于腺体深部而被漏诊，可能与患者肥胖、结节体积较小有关，没有挤压周围组织不足以引起弹性值得变化。Sadigh等[18]报道如果病灶距乳腺表面的深度超过10 ～ 12 mm，弹性成像效果可能受到限制，而超声造影检查不受深度的影响，若联合应用必能可假阴性率。

本研究中，4种诊断方法中US+CEUS+SWE的ROC曲线下面积最大，与常规超声相比，AUC从0.822增加至0.973(P＜0.05)，诊断准确性明显优于常规超声。US+CEUS+SWE的AUC高于US+SWE，但无统计学意义(P＞0.05)，可能与样本量较少、切面单一有关，且诊断过程中包含部分主观因素。在联合诊断BI-RADS 4亚类的比较研究中，4a类结节特异性最高，4c类结节的敏感度及准确度最高。超声造影联合剪切波弹性成像对BIRADS 4类结节重新分类，33.1%的结节被降至3类；以4a为活检阈值，则穿刺活检率由100%可降至40.6%，其中4b中53.7%结节可降至4a或3类，极大地降低了结节的恶性风险。

综上所述，联合应用US、CEUS和SWE检查可提高BI-RADS 4类结节的超声诊断的敏感度和准确度，减少不必要的穿刺活检，具有重要的临床意义。