阿昔洛韦联合西咪替丁治疗小儿水痘的Meta分析

王晓东，续 畅，王 培，黄 凤，马致洁

(1.首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 100050；2.北京积水潭医院，北京 100035；3.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010)

水痘(varicella)是由水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)初次感染引起的，主要发生在婴幼儿或学龄前儿童的急性传染病[1]。感染的患儿主要症状为发热，皮肤与黏膜出现周身性红色斑丘疹、疱疹、痂疹等症状，皮疹主要发生在胸、腹、背，四肢较少见，呈向心性分布，部分轻症水痘患者预后良好，但发痘后容易残留痘印[2]。该病于冬春两季多发，且传染性较强，主要传染源为水痘患者，患者自发病前1～2天直至皮疹干燥结痂时，均具有传染性，直接接触或吸入飞沫均可传染，在近距离、短时间内也可通过健康携带者间接传播。流行病学调查显示，学龄前儿童普遍易感该病，易感人群的发病率可达80%以上，病后患儿可对该病获得持久性免疫，但仍可发生带状疱疹[3]。

以往治疗水痘主要应用利巴韦林，利巴韦林是广谱抗病毒药物，通过干扰肌酐磷酸脱氢酶的活动抑制鸟苷酸的合成，从而阻断病毒复制。但利巴韦林对病毒腺苷激酶过度依赖，容易产生耐药性，治疗作用往往不明显[4]。阿昔洛韦属于无环鸟苷类制剂，是临床上常用的一类广谱抗病毒药物，是一种D-氨基酸氧化酶(DAO)活性位点定向抑制剂，其作用于疱疹病毒DNA聚合酶，能够有效抑制病毒复制[5-6]；西咪替丁属于一类H2受体拮抗剂，能够抑制疱疹病毒复制，提高T淋巴细胞转化率，提高机体抗病毒水平。另外该药具有明显的抗组胺作用，能够增加毛细血管通透性，从而抑制皮肤受损，具有止痛、消肿、止痒的作用，对溃疡愈合具有良好的促进作用[7]。临床上也有将两药联用治疗小儿水痘的研究。近年来，临床上多有阿昔洛韦联合西咪替丁治疗小儿水痘的临床报道，为明确两药联用治疗该病的疗效，本研究采用Meta分析方法[8-9]，分析了国内外以利巴韦林为对照组，应用阿昔洛韦联合西咪替丁治疗小儿水痘的临床疗效，以期为临床应用提供参考。

1资料与方法

1.1检索策略

检索2018年4月24日前PUBMED、中国知网、万方数据库、维普网收录的文献，英文检索词Chickenpox、Varicella、ACV、Acyclovir、Acyclogua￣nosine、Poviral、Aclovir、Cimetidine、Tagamet，中文检索词水痘、阿昔洛韦、阿西洛韦、阿昔洛维、阿昔罗韦、无环鸟苷、西咪替丁、西咪替丁、泰胃美，并辅以手工检索，尽量减少遗漏，对检索出的文献按以下标准决定纳入或排除。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入文献标准：①研究类型为随机对照试验(random control trials,RCT);②研究对象为年龄1～14岁，临床确诊为水痘的患儿；③干预措施：观察组在普通处理上用阿昔洛韦联合西咪替丁抗病毒治疗，对照组用利巴韦林抗病毒及对症处理。观察组及对照组在发病时间、年龄、性别等方面比较差异无统计学意义。

排除文献标准：①患有严重脏器功能不全或患有其他严重全身疾病患者的文献；②患有肾功能不全、恶性肿瘤、糖尿病、器官移植、免疫缺陷和近期使用糖皮质激素患者的文献；③样本资料不清，诊断和疗效判定标准不统一的文献；④分析时无法使用其提供的数据的文献。疗效判定指标：包括显效、有效、无效、退热时间、结痂时间等。

1.3统计学方法

采用Review Manager 5.3版统计学软件进行Meta分析。首先，通过检验对本研究间的异质性进行评价。若P>0.1且I2<50%，则认为存在异质性的可能小，采用固定效应模型，若P<0.1且I2>50%，具有异质性，按可能出现的异质性因素，进行亚组分析，对连续变量的数据采用均值±标准差表示。

2结果

2.1纳入研究文献的一般情况

按照制定的检索策略，初步检出文献52篇，去除重复文献、综述、文摘、病例报告、经验总结类文献、动物或细胞等基础研究后为14篇，下载上述14篇文献全文并阅读进行详细分析，排除非观察性研究，排除结局指标与本文不符及实验数据重复报道的，最终纳入文献为7篇RCT研究，共544例患者(阿昔洛韦+西咪替丁组280例，利巴韦林组264例)，研究对象的纳入流程，见图1。

图1 文献筛选过程图

2.2纳入研究的偏倚风险评价

纳入的7篇文献研究有6篇提到了随机分组，其中一篇为抽签分组，其余5篇均未详细描述随机方法；有6篇对两组的基本资料进行了比较，均无统计学意义。7篇文献均报道了各自的结果数据，所有研究对选择性报道的结果均未详细描述。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的一般情况

注：表中①②③④⑤⑥⑦分别表示总有效率、退热时间、止痒时间、结痂时间、不良反应发生率、焦虑症状、总病程，iv表示静脉滴注。

2.3两组药物治疗的有效率比较

有6篇文献给出了治疗有效率的结果，Chi2结果显示，各研究之间异质性较小(P>0.1且I2=0)，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，阿昔洛韦+西咪替丁组治疗有效率要明显大于利巴韦林组，两组之间差异有统计学意义(RR=1.24,95%CI:1.15～1.33,P<0.00001)。两组药物治疗后的退热时间比较的森林图见图2。

2.4两组药物治疗后的临床各指标比较

2.4.1退热时间

有5篇文献研究比较了退热时间，各研究之间存在异质性(P<0.01,I2=79%),故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，阿昔洛韦+西咪替丁组退热时间要明显短于利巴韦林组，两组差异有统计学意义(WMD=-2.09,95%CI:-2.63～-1.54,P<0.00001)。两组药物治疗后的退热时间比较的森林图，见图3。

图2阿昔洛韦+西咪替丁组与利巴韦林组治疗有效率比较森林图

Fig.2 Forest map of comparison of total effective rate between Aciclovir and Cimetidine group and Rbavirin group

图3 阿昔洛韦+西咪替丁组与利巴韦林组治疗退热时间比较森林图

2.4.2结痂时间

有6篇文献研究比较了结痂时间，各研究间存在异质性(I2=86%，P<0.01)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，与利巴韦林组相比，阿昔洛韦+西咪替丁组能够在更短的时间内结痂，两组比较差异具有统计学意义(WMD=-2.04,95%CI:-2.71～-1.37,P<0.00001)。两组药物的结痂时间比较森林图见图4。

图4阿昔洛韦+西咪替丁组与利巴韦林组结痂时间比较森林图

Fig.4 Forest map of comparison of scab time between Aciclovir and Cimetidine group and Rbavirin group

3讨论

3.1小儿水痘的发病及流行病学特征

水痘是由水痘-带状疱疹病毒引起的一种传染性极强的小儿常见病，其主要症状表现为患儿全身多处的黏膜损伤，具体表现为疱疹、皮疹、痂疹和丘疹等成批或成片的痘疹。水痘与手足口病、流腮(或猩红热)并列儿童各种传染病发病数的前三位[16]。小儿一旦感染应尽早隔离，直到全部皮疹干燥结痂为止。水痘一般10天左右便可自愈，病后获得终身免疫，但新生儿和免疫缺陷小儿在发病严重时，会引发高危的并发症，影响生命健康，故小儿水痘应早发现早治疗[2,17]。应用药物提高小儿免疫力和抗水痘-带状疱疹病毒是小儿水痘的主要治疗方式[18]。

3.2阿昔洛韦和西咪替丁的作用机制

阿昔洛韦是一种合成的嘌呤核苷类似物，其对疱疹病毒的靶向性较强，通过干扰疱疹病毒DNA多聚酶，起到对水痘-带状疱疹病毒复制的抑制作用。自上世纪80年代，临床上便应用阿昔洛韦治疗带状疱疹。近年来，有使用阿昔洛韦治疗晚期妊娠生殖器疱疹的报道[19-21]。西咪替丁是一种H2受体阻滞药物，作用于T细胞的H2受体，可提高T淋巴细胞转化率，从而减少传染性疾病的感染性；其作用于毛细血管的H2受体时，可收缩毛细血管，减少其通透性，从而减轻局部水肿[22]。

3.3总结与展望

本文的研究结果显示，阿昔洛韦联合西咪替丁治疗小儿水痘，从治疗有效率、退热时间、结痂时间等方面都明显优于利巴韦林，但在止痒时间、不良反应发生率方面仍有待进一步的观察，虽然部分文献研究了上述指标，但由于报道数量不足，无法形成系统评价。综上所述，阿昔洛韦联合西咪替丁治疗小儿水痘的临床疗效优于利巴韦林。

本研究纳入的7篇文献在有效率方面无明显异质性，但森林图显示，其中2个研究与中间的无效线相交，说明还不能确定阿昔洛韦联合西咪替丁组与利巴韦林组治疗有效率不相等，这也说明了纳入多篇文献进行系统评价的意义[23]。在退热时间和结痂时间方面，各研究之间存在一定的异质性，这可能与剂量、疗程的不同有关，有导致一定偏倚的可能。本研究将对应用阿昔洛韦联合西咪替丁治疗小儿水痘的报道进行追踪和研究，争取获得更加可靠、确切的结果，为临床治疗小儿水痘提供指导。