肺泡微石症1例并文献回顾

丁彩红 熊瑜 高绪胜

1 病例资料

病人男,67岁,因“间断痰中带血10余年,加重伴胸闷9个月”于2016年9月26日入院。病人于2005年无明显诱因出现间断痰中带血症状,多为痰中带少量鲜红色血块,有时为暗红色血丝,无明显咳嗽、咳痰、胸闷、憋喘、发热、心悸、乏力及消瘦症状,就诊于当地医院,行胸部CT示双肺可见斑点及片状高密度影,部分钙化,诊断为“肺结核”,给予抗结核治疗9个月,停药后仍有间断痰中带血,胸部CT示双肺病灶逐渐加重,于2007～2015年先后3次抗结核治疗,每次约1年余,症状无缓解。2016年1月病人痰中带血较前增多,有时为整口鲜红色血,每天约2～3口,并出现胸闷、气短不适,活动后明显,为求诊治收入院。否认家族遗传病史及其他病史,家族中无类似疾病病人。吸烟史约30年,平均20支/d,戒烟10年;饮酒史约30年,平均250 g/d,戒酒10年。查体无明显异常。辅助检查:胸部增强CT示(见图1):双肺内见弥漫性分布的结节、粟粒样钙化高密度灶,以双肺下部为著,部分融合成片。纵隔、肺门见广泛增大并钙化的淋巴结,增强后无明显强化。血气分析:pH值为7.43,动脉血氧分压(PaO2)为72 mmHg,动脉血二氧化碳分压(PaCO2)为41 mmHg, 血氧饱和度(SaO2)为95.7%;肺功能检查示轻度弥散功能减低;血沉为42 mm/h;血清肿瘤指标无异常;PPD试验(11 mm×10 mm);结核感染T细胞检测(ESAT-6) 12(SFCs),结核感染T细胞检测(CFP10) 18(SFCs),结核抗体阴性;生化检查示白蛋白为38.1 g/L,免疫球蛋白为25.55 g/L,钙、磷、钾、氯均无异常;免疫功能检测示B细胞CD3-CD19+为7.0%,CD4/CD8为0.88;痰浓缩及气管镜毛刷均未找到抗酸杆菌,痰及毛刷TB-DNA、血常规、C反应蛋白、凝血指标、D-二聚体、甲状旁腺素、心电图、大小便常规均未见明显异常。入院诊断为肺部阴影性质待查,考虑肺泡微石症(PAM)可能性大。行电子气管镜示:气道中远端可见软骨样物质突出管腔,右肺下叶背段黏膜充血,管腔通畅,可见大量白色黏性分泌物;左肺上叶尖后段黏膜充血、狭窄。行肺穿刺活病理示(肺)少量纤维组织玻璃样变并见钙化,其中散在少量慢性炎细胞及腺上皮。结合病人临床症状、辅助检查诊断为PAM。予以对症处理、出院随访,随访1年半,病人症状无明显加重。

图1 胸部增强CT

2 讨论

PAM是一种罕见的弥漫性肺部疾病,以肺泡内磷酸钙盐微小结节沉积为特征,具有典型的暴风雪样改变和胸膜下钙化等胸部影像学表现的临床疾病。

2.1 流行病学 PAM 可发生于任何年龄,以中青年为主, 地域以亚洲与欧洲为主[1],无明显性别差异,有家族聚集倾向,家族发病率高达35%～50%[2]。本例病人父母无近亲结婚,同胞兄弟姐妹共3人,目前无发病症状,X胸片检查未见明显异常。

2.2 病因及发病机制 PAM已证实属于常染色体隐性遗传疾病,可能与SLC34A2基因突变有关。SLC34A2是编码磷酸钠协同转运蛋白(NaPi-Ⅱb)的基因,主要参与无机磷代谢,SLC34A2基因突变可引起NaPi-Ⅱb 蛋白的截断或三维构象改变而失去正常转运功能,导致肺泡内磷酸盐的清除障碍和微结石的形成[3]。SLC34A2基因突变方式及突变位点多样,涉及多个外显子,其中外显子8突变在中国人群中较为常见[4]。但并非所有病人均有 SLC34A2 突变,Olauson 等[5]发现PAM 可能是一种除 SLC34A2 外的多基因遗传性疾病。Yserbyt等[6]发现PAM是以CD8+、CD4+T细胞聚集为主的肺泡炎症,免疫失调亦可能是发病的一个原因。此外,PAM发病可能与接触油印墨、含钙盐的烟草等有害物质及特殊类型病毒感染有一定关系。本例病人未行基因检测,但病人免疫功能异常,吸烟史较长,可能与本病有关。

2.3 临床表现 PAM起病隐匿,早期临床表现缺乏或轻微,常体检时发现病变,病情进展缓慢,可长期处于静止状态,甚至部分病人可自发缓解。随着病人年龄的增长和病情的进展,可于运动后出现呼吸短促、干咳、胸痛、乏力、气胸,甚至呼吸困难,病情严重者可出现杵状指[7],咯血者少见,本文病人则以痰中带血为首发症状,症状逐渐加重并出现胸闷、气短不适。有的病人可咯出鱼子状微结石。PAM病人可有肺外结石表现,包括睾丸结石、泌尿道结石和消化道结石及主动脉瓣钙化与硬化[8],但并不常见,晚期往往出现肺纤维化、肺大疱、肺气肿、自发性气胸、肺动脉高压和肺心病等并发症,末期多死于肺部感染和心力衰竭。

2.4 影像学表现 PAM胸部影像学改变具有特征性改变, X 线胸片表现为双肺弥漫性沙粒样微结节,呈暴风沙状;密集时中下肺野呈致密的增白影将心脏及轮廓掩盖,即所谓的心脏消失征现象。胸部CT表现为双肺弥漫性钙化的结节影,脏层、纵隔和叶间胸膜下可见线状钙化影,而胸膜下肺实质内以及沿支气管、血管周围区域内钙化可融合形成白描征和火焰征,胸膜下带状薄壁小囊肿则可形成黑胸膜线[9]。本例病人CT表现为双肺内见弥漫性分布的结节、粟粒样钙化影,可见白描征。

2.5 病理 PAM病理学特征为在扩张的肺泡腔内发现大小不等的紫红色钙化小体沿肺泡壁散在分布,肺泡壁相对正常,但存在着轻度慢性炎性细胞浸润的肺间质性纤维化病变[10]。本例病人病理可见钙化及少量炎细胞。

2.6 其他辅助检查 肺功能：早期肺功能无明显改变,随病情的进展逐渐出现弥散功能降低,最终可出现限制性通气障碍,通气/血流比例失调,导致动脉血氧分压降低,尤以活动后更明显。本例病人有轻微弥散功能减低。实验室检查缺乏特异性指标,虽肺内微结石是磷酸钙结晶,但PAM病人血清中钙磷代谢未见异常改变,本例病人血清中钙磷代谢无异常。PAM病人血清中肺表面活性物质相关蛋白-A(SP-A)及SP-D有升高,且与病情的进展程度正相关,但有报道PAM病人肺泡灌洗液中SP-A 和SP-D 却较正常人低,这可能与PAM 病人肺泡液与血清SP-A、SP-D 值差距过大形成瀑布效应有关,也可能与病变肺泡通透性增加有关[5]。本例病人气管镜示气道中远端可见软骨样物质突出管腔,考虑是微结石。

2.7 鉴别诊断 PAM 的临床表现缺乏特异性,而且症状轻微,常无阳性体征,并且常与影像学表现不相称,多数病人未予以重视,临床上亦容易漏诊和误诊,尤其容易被误诊为肺结核。本例病人即被误诊为肺结核,病人近11年间断抗结核治疗,抗结核治疗无效,症状逐渐加重,病人痰涂片从未找到抗酸杆菌,痰结核菌培养均未培养到结核分枝杆菌,虽然PPD试验一般阳性,T-SPOT-TB阳性,考虑与结核感染有关。故临床上需与粟粒型肺结核、矽肺、结节病、特发性肺含铁血黄素沉着症等疾病鉴别。

2.8 治疗与预后 PAM至今无有效的治疗方法。肺移植是终末期PAM唯一有效的方法[11],糖皮质激素和肺泡灌洗对本病基本无效。文献报道长期应用依替磷酸钠对PAM病人有效,能改善临床症状及影像学[12],也有报道依替磷酸钠治疗后症状及影像学无任何改善[13]。对基因SLC34A2的进一步研究可能成为这一疾病精准诊治的突破点。总的来说,目前PAM 的治疗主要还是对症治疗,尤其是氧疗,氧疗不但可以改善症状、增加活动耐力,还能延缓进展为肺动脉高压及肺心病。此外,病人应避免或减少粉尘、烟雾吸入,避免主动和被动吸烟,以免加重肺部损害。