孕前辨证论治对早期自然流产患者再孕结局的影响

许金晶 吴育宁 张 庆 赵 葳

1.北京同仁堂中医医院 (100051)；2.首都医科大学附属北京中医医院

自然流产是育龄期妇女常见疾病，发生率为15%～40%，其中80%为妊娠12周前的早期流产[1]。自然流产病因复杂，其复发风险随着流产次数的增多而增加[2]，目前已是世界妇产科备受关注的疑难病症。中医药在防治自然流产方面有其独特的特点和优势。既往多数研究为中药孕后保胎，而对孕前干预研究极少。本研究对早期自然流产史患者孕前行辨证论治，取得良好疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

病例均来自于2014年5月—2017年5月在北京同仁堂中医医院、北京中医医院就诊，西医诊断为早期自然流产，中医辨证为肾虚血瘀、肾阴虚内热、脾肾两虚之一的患者。按随机数字表法分为观察组和对照组。所有患者或其家属均被告知本研究的内容及目的，自愿参与研究并签署知情同意书，且本研究获得本院伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准

西医诊断标准为：妊娠12周前而自行终止者，称为早期自然流产[1]。中医辨证标准参考《中药新药临床研究指导原则》[3]，具体如下。

1.2.1肾虚血瘀型主症：①堕胎≥1次；②腰膝酸软；③月经色黯有血块。次症：①头晕耳鸣；②夜尿频多；③面或唇、齿龈、甲床紫暗；④经行小腹刺痛。舌脉：舌嫩暗或有瘀点、瘀斑，脉细涩尺弱。具备主症及2项次症，结合舌脉，即可诊断。

1.2.2肾阴虚内热型主症：①堕胎≥1次；②腰膝酸软；③五心烦热。次症：①眩晕耳鸣；②口燥咽干；③潮热盗汗；④失眠健忘；⑤齿松发脱。舌脉：舌红少津，少苔或无苔，脉细数。具备主症及2项次症，结合舌脉，即可诊断。

1.2.3脾肾两虚型主症：①堕胎≥1次；②腰膝酸软；③食少纳呆乏力。次症：①眩晕耳鸣；②夜尿频多；③面色萎黄；④神疲懒言；⑤大便异常(便稀、便溏)。舌脉：舌胖淡，有齿痕苔白，脉沉细。具备主症及2项次症，结合舌脉，即可诊断。

1.3 纳入和排除标准

纳入标准：①年龄20～40岁；②符合西医诊断标准及中医辨证标准，有一次以上早期自然流产史者。排除标准：①不符合纳入标准；②女方生殖道畸形及器质性病变；③检测到阴道支原体、衣原体、及血TORCH病毒IgM阳性者；④以往有异位妊娠或有输卵管积水、阻塞病史者；⑤在治疗观察期间应用辅助生殖技术(如人工受精、试管婴儿)或淋巴细胞免疫治疗者；⑥未纠正的甲状腺功能异常；⑦近期有激素、促排卵药等服药史；⑧合并心血管、肝、肾和造血系统等原发性内外科疾病；⑨男方精液检查异常；⑩双方或一方染色体异常；⑾检测到抗心磷脂抗体(ACL)、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体、抗核抗体(ANA)、抗精子抗体等自身免疫抗体异常者；⑿凝血功能异常；⒀治疗后试孕6个月经周期未妊娠者予以排除。

1.4 治疗方法

1.4.1妊娠前观察组：①肾虚血瘀型药物：益肾散瘀方加减(菟丝子15g、续断20g、枸杞子15g、山茱萸10g、当归10g、丹参15g、三棱10g、桃仁10g等)。②肾阴虚内热型药物：滋肾调冲方②号加减(菟丝子15g、枸杞子15g、女贞子20g、旱莲草15g、龟板10g、丹参15g、赤芍10g、生地10g等)。③脾肾两虚型药物：滋肾调冲方①号加减(菟丝子15g、枸杞子15g、紫河车面3g(分冲)、仙灵脾10g、白术10g、巴戟天10g、当归10g、川芎6g、肉桂3g等)。服法及疗程：从备孕前3个月开始服药, 每日1剂,早晚2次分服，共服3个月,此期需避孕。3种证型患者同时服用维生素E胶丸0.1g，叶酸片0.4mg，每日1次。共计3个月。治疗同时测定BBT，超声监测排卵至少1个月，根据相关检查及舌脉情况加减用药。治疗3个月后，开始试孕，继服维生素E胶丸、叶酸片，中药按以上证型用药加减，月经净后服药至BBT上升后3天停用。对照组：仅服用维生素E胶丸、叶酸片，服用方法同观察组。治疗3个月后，开始备孕，继服维生素E胶丸、叶酸片。

1.4.2妊娠后两组所服中、西药物、服用方法及疗程均相同。药物：①益肾固冲方加减：菟丝子15g、枸杞子15g、山茱萸10g、炒川断10-15g、山药15g、白芍10g、阿胶10g(烊化)、柴胡6g等。肾虚血瘀型加当归6-10g、丹参6～10g；肾阴虚内热型加女贞子15g、旱莲草15g；脾肾两虚型加炒白术10g、覆盆子10g。血热明显加生地10g，或苎麻根10g、黄芩10～15g。每日1剂,早晚2次分服。服至孕10～12周。②黄体酮胶丸(100mg/粒)，对于有先兆流产症状患者酌加200mg/次，每日1～2次，服用至超过之前最长流产日期后至少1周。③注射用绒毛膜促性素(1000u/支)。对血清绒毛膜促性腺激素(β-hCG)上升不理想者可酌加注射用绒毛膜促性素2000u，肌注，隔日1次，至β-hCG上升正常或见胎心后停药。④维生素E胶丸、叶酸片至孕12周，服法同前。

1.5 观察指标

① 评分：参照《中药新药临床研究指导原则》[3]中先兆流产的分级量化标准，对两组妊娠时的症状阴道出血、腰酸、腹痛、小腹下坠量化记分。按照症状严重程度计分，无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)，评分越高表示症状越严重。②激素测定：妊娠后每周1～2次监测血清β-hCG、孕酮(P)、雌二醇(E2)。③超声检查：了解孕8周、12周胚胎发育情况。④流产率：孕14周、28周各随访1次，了解胎儿存活及发育情况。⑤远期随访：通过电话、网络随访分娩及新生儿情况。

1.6 妊娠结局疗效判定标准

①有效：孕28周时超声检查示胚胎发育与孕周相符，胎心胎动好。②无效：阴道出血增多，腹痛腰酸痛加重，或自然流产，或超声检查示无胎心搏动，胚胎停止发育。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 纳入病例情况

观察组纳入120例，其中肾虚血瘀型46例，肾阴虚内热型39例，脾肾两虚型35例。失访4例，试孕超过6个月经周期未受孕者19例，故观察组实际观察97例。对照组纳入40例，失访2例，试孕超过6个月经周期未受孕者8例，故对照组观察30例。观察组年龄(31.4±3.4)岁(22～39岁)，早期自然流产(1.7±0.8)次(1～4次)；对照组年龄(31.3±4.6)岁(23～38岁)，早期自然流产(1.5±0.6)次(1～3次)。两组上述资料比较均无差异(t=0.105、P=0.916，t=0.838、P=0.404)，具有可比性。

2.2 两组治疗后妊娠结局

观察组97例中治疗有效86例，11例无效发生自然流产或胚胎停育，总有效率88.7%。对照组30例中治疗有效22例，8例无效，总有效率73.3%。观察组有效率高于对照组(χ2=4.231、P=0.040)。

2.3 两组受孕者早期先兆流产症状积分比较

观察组孕早期有先兆流产症状比例(49例，50.5%)低于对照组(22例， 73.3%)(χ2=4.840、P=0.028)；症状积分均低于对照组，见表1。

表1 两组受孕者早期先兆流产症状积分比较(分，

2.4 两组受孕者早期血清性激素水平比较

观察组受孕早期血清性激素水平高于对照组。见表2。

表2 两组受孕者早期血清性激素水平比较

2.5 随访

观察组成功妊娠86例，足月分娩85例，早产1例。对照组成功妊娠22例，足月分娩21例，早产1例。两组新生儿均未发现先天性及新生儿期疾病。

3 讨论

自然流产是育龄妇女常见病，既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素[4]，反复的自然流产严重影响了患者的身心健康及家庭和谐。

3.1 孕前“治未病”

中医药治疗坠胎历史悠久。既往对于早期自然流产的治疗大多在孕后有流产症状时才开始保胎，但常常为时已晚。《内经》提出“圣人不治已病治未病”，朱丹溪《格致余论》中云：“今妇人之无子者，率由血少不足以摄精也。……然欲得子者，必须调补阴血，使无亏欠，乃可推其有余，以成胎孕。” 均强调针对病因，先行调理，方可妊娠。《景岳全书·妇人规》 曰：“凡治堕胎者，必当查此养胎之源，而预培其损，保胎之法，无出于此，若待临期，恐无及也。”提出要根据病因辨证论治的思想。

3.2 病机分析

肾为生命之源，胚胎的正常发育与母体的肾气充足有密切关系。流产造成的身心痛苦，精神压抑，使妇女肝郁不舒，气滞血瘀。多次流产及宫腔操作，胞宫损伤，恶血留瘀。肾虚对瘀血的形成发展有必然的联系。而肾阴虚生内热，热灼粘滞，血结致瘀。瘀血阻滞冲任、胞宫，新血不得下归血海以养胎元，反之也不能濡养先天之肾，使肾虚愈亏，而多因导致胎元失固。临床上肾虚血瘀型最为常见。阴血是女性生命活动的物质基础，女子一生经孕产乳，耗血伤阴，故“阴常不足”。故临床肾阴虚者较肾阳虚者常见。脾为后天之本，气血生化之源，若母体脾虚，气血乏源则胎失所养。故坠胎常见肾虚血瘀、肾阴虚内热、脾肾两虚证型。

3.3 方药分析

孕前辨证施治的3个方剂均含有菟丝子、枸杞子。菟丝子为君药，平补阴阳，补肾益精，不燥不腻，现代药理证实，菟丝子黄酮提取物应用于雌性大鼠会表现出雌激素样活性，对促进卵巢hCG/LH 受体功能的增强具有一定作用[5]。同时能提高垂体对下丘脑促性腺激素释放激素的反应性，使大鼠腺垂体、子宫和卵巢的重量增加，提高大鼠的雌二醇和孕酮水平[6]。枸杞子滋补肝肾，益精。药理研究其主要化学成分枸杞多糖能升高衰老引起的雌孕激素水平及IGF-I水平，从而调节卵巢的功能[7]。同时枸杞能增加垂体和卵巢的重量，改善神经内分泌的调节，具有诱发排卵作用[8]。益肾散瘀方中续断补肝肾，行血脉，补中有宣，补而不滞，适于肾虚血瘀者。川续断浸膏、总生物碱、挥发油具有对抗大鼠摘除卵巢后导致的流产作用[9]。川续断还有抗维生素E缺乏症的作用[10]。当归补血活血调经，药理研究表明当归有较强的抗凝血和抗血栓作用[11]，并具有抑制子宫平滑肌收缩及镇痛的作用[12]。丹参凉血活血祛瘀。滋肾调冲方②号中的女贞子、旱莲草、龟板等滋补肾阴，益肾养肝。研究表明女贞子提取物齐墩果酸可以改善卵巢的形态和功能[13]。给阴虚的大鼠服用龟甲水煎液，可以使降低了的体液免疫和细胞免疫功能得到较好的恢复[14]。滋肾调冲方①号中紫河车为血肉有情之品，补肾益精养血要药，药理研究其具有类激素样作用，可以显著促进子宫、阴道的发育[15]。淫羊藿、巴戟天温补肾阳，药理研究淫羊藿的提取物显示雌激素样作用[16]。淫羊藿亦可延缓新生大鼠卵母细胞巢破裂，抑制原始卵泡的发育启动，减少卵泡的消耗，降低2 d 龄幼鼠卵母细胞的凋亡率，从而增加原始卵泡池的储备量[17]。

本研究对有早期自然流产史的患者孕前分型辨证论治中药干预，使阴平阳秘，精血充盛，显著改善了再次妊娠的结局，明显降低了先兆流产症状积分,显著提高了妊娠早期的血清性激素水平。研究报道，血清hCG及P水平与早期妊娠流产具有一定的相关性，有助于诊断早孕预后及先兆流产[18]。经中医药孕前干预可以有效防止再次流产，故对有早期自然流产史者孕前中药调治值得提倡。