八例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者的临床特征分析

杨揆，郑龙，王明明，吴运福，宋立强

甲型流感病毒感染是临床上最常见的人类呼吸道病毒性疾病，曾引起多次世界性大流行。因甲型流感病毒具有很强的嗜肺性，因此甲型流感病毒感染常导致病毒性肺炎，且病情进展迅速、病死率较高。2009年，新型甲型H1N1流感病毒在全球范围内蔓延，2017年冬至2018年初，我国多地出乎意料地出现新型甲型H1N1流感暴发且并发病毒性肺炎患者数量众多，部分患者因病毒性肺炎而死亡。分析、总结甲型H1N1流感病毒性肺炎的临床特征对该病的临床防治工作具有一定指导意义。本研究回顾性分析了8例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者的临床特征，旨在为临床早期识别及救治甲型H1N1流感病毒性肺炎提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年11月—2018年3月空军军医大学西京医院呼吸重症监护室（RICU）收治的甲型H1N1流感病毒性肺炎患者8例，均符合《流行性感冒诊疗方案（2018年版）》［1］中的危重症甲型H1N1流感诊断标准，并经咽拭子及支气管肺泡灌洗液（BALF）病毒核酸反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）确诊为甲型H1N1流感病毒性肺炎，确诊甲型H1N1病毒性肺炎时距流感起病时间4～7 d（中位数5.5 d），其中5例符合《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》［2］中的重症肺炎诊断标准。8例患者中男3例，女5例；年龄38～73岁，中位年龄56岁，＞60岁者4例；起病至收入RICU时间7～18 d（中位数10 d）；合并症：糖尿病1例，高血压1例，慢性阻塞性肺疾病1例，同时存在糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病1例；7例来自陕西省，1例来自甘肃省。

1.2 方法 回顾性分析8例患者临床症状及体征、实验室检查指标、胸部CT检查结果、治疗及临床转归。

2 结果

2.1 临床症状及体征 8例患者均有发热、咳嗽，其中轻度发热1例、中度发热2例、重度发热5例；全身疲乏7例；气促7例，其中5例在发病第1天即有气促，余2例分别在发病第3天、第4天出现气促；咳痰、寒战5例；双肺下部闻及细湿啰音4例；咽痛2例；肺部闻及哮鸣音2例；胸痛1例。8例患者呼吸频率为18～26次/min（中位数21次/min）。

2.2 实验室检查指标 8例患者中性粒细胞分数（NEUT%）、降钙素原（PCT）均升高，淋巴细胞计数均降低，淋巴细胞计数（LYM）降低7例，乳酸脱氢酶（LDH）升高6例，淋巴细胞计数降低5例，外周血白细胞计数（WBC）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、Th/Tr细胞比例升高4例，天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌红蛋白（Mb）升高3例，血小板计数（PLT）轻度升高2例，肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I（TnI）升高2例，肌酐（Cr）升高1例，详见表1。BALF培养结果：近平滑假丝酵母菌1例，烟曲霉菌1例。

表1 8例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者实验室检查指标检测结果Table 1 Laboratory examination results of the 8 patients with influenza A（H1N1）viral pneumonia

2.3 胸部CT检查结果 7例患者发现双肺多发磨玻璃样或线状、网状等间质性阴影，1例患者发现右肺中、下叶实变影并伴有磨玻璃影，1例患者发现双侧胸腔积液。

2.4 治疗 8例患者院内外主要治疗方案包括防治感染、抗病毒治疗、呼吸机辅助呼吸、糖皮质激素治疗、抗真菌治疗等。

2.4.1 防治感染 8例患者院外即开始静脉应用广谱抗菌药物，主要为盐酸莫西沙星氯化钠注射液（德国拜耳公司生产，注册批号：BXHXEZ4）。

2.4.2 抗病毒治疗 6例患者口服奥司他韦（宜昌长江药业有限公司生产，生产批号：0221308007）75 mg/次，2次/d，其中3例院外已开始服用；2例患者口服奥司他韦150 mg/次，2次/d，其中1例重症肺炎患者治疗第15天效果不佳，改用帕拉米韦注射液，5 d后仍发热，肺部炎症及呼吸衰竭症状进行性加重，遂放弃治疗。8例患者于发病后3～19 d（中位数11.5 d）开始使用奥司他韦。

2.4.3 糖皮质激素治疗 5例患者院外即开始使用糖皮质激素治疗，其中3例重症肺炎患者院外给予甲泼尼龙40～80 mg/d静脉滴注，治疗时间分别为5、6、11 d。

2.4.4 呼吸机辅助呼吸 1例重症肺炎患者采用无创呼吸机辅助呼吸，1例重症肺炎患者采用经口气管插管机械通气辅助呼吸。

2.4.5 抗真菌治疗 1例患者入院后考虑合并肺曲霉菌感染，给予伏立康唑（美国辉瑞公司生产，注册证号：Z525601）静脉滴注，200 mg/次，2次/d，共治疗19 d。

2.5 临床转归 8例患者确诊至胸部CT检查结果开始改善时间为6～14 d（中位数12.5 d）；院内外总住院时间为10～30 d（中位数18.5 d）。6例患者经治疗后病情好转，发热持续时间为5～14 d（中位数8.5 d）； 1例患者经治疗后症状和氧合状态未改善而自动出院；1例患者经治疗后症状进行性加重而转回当地治疗。

3 讨论

全球及全国流感监测结果显示，2017年入冬以来流感样患者就诊比例及流感病毒检测阳性率均高于过去3年同期水平，流感活动强度高于往年，主要病原体是甲型H1N1、H3N2和乙型流感［1］。有研究表明，甲型H1N1流感病毒性肺炎患者发病年龄与社区获得性肺炎患者相比较小，因此对于甲型流感暴发期间年龄≤65岁的肺炎患者应优先考虑流感相关肺炎［3］。本组8例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者中位年龄为56岁，＞65岁者有3例。

流感病毒感染可导致呼吸道上皮、气道黏膜损伤，为致病微生物的黏附和增殖创造了条件，易进展为肺炎甚至呼吸衰竭等。罗宏等［4］通过回顾性分析2009年新型甲型H1N1流感患者临床特点发现，肺脏受累最常见。本组8例患者均有发热、咳嗽等初期流感样症状，但未能及时发现甲型流感病毒感染，因此经胸部CT检查确诊甲型H1N1病毒性肺炎时距流感起病时间为4～7 d（中位数5.5 d），此时再规范使用抗病毒治疗已不能有效遏制全身及肺部症状急速恶化。本组8例患者中1例合并糖尿病，1例合并高血压，1例合并慢性阻塞性肺疾病，1例同时存在糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病，但由于样本量过小，因此不能说明何种疾病患者更易罹患甲型H1N1流感病毒性肺炎。值得指出的是，本组中1例合并慢性阻塞性肺疾病的老年患者（70岁）平时肺功能较差、自主咳痰能力不足，因重症肺炎行经口气管插管机械通气，后经多次痰培养发现非耐药鲍曼不动杆菌，但鉴于BALF反复检出甲型H1N1流感病毒核酸阳性，因此不能完全排除抗病毒治疗效果不佳，提示存在慢性阻塞性肺疾病的老年患者是甲型H1N1流感人群，应注意早期做好疫苗或药物预防工作［1］。

甲型H1N1流感病毒性肺炎属间质性肺炎，早期胸部CT检查结果主要表现为磨玻璃影，随病程进展会出现胸膜下网格状改变等，高分辨率CT检查有助于早期诊断甲型H1N1流感病毒性肺炎。本组8例患者7例胸部CT检查结果发现双肺多发磨玻璃样或线状、网状等间质性阴影（多累及双肺中下肺野、胸膜下，亦可为单侧肺下野），1例发现右肺中、下叶实变影并伴有磨玻璃影，1例发现双侧胸腔积液，与既往文献报道一致［5］。

本组8例患者NEUT%、PCT均升高， 4例外周血WBC升高，提示可能存在病毒性感染，但不能排除院外细菌或真菌感染；7例LYM降低，提示免疫功能受抑制。淋巴细胞属辅助性T淋巴细胞，淋巴细胞属杀伤性T淋巴细胞，二者在抗机体病原体感染方面发挥着重要作用，检测淋巴细胞亚群有助于诊断病毒感染、了解机体免疫功能［6］。本组8例患者CD4+淋巴细胞计数均降低，5例淋巴细胞计数降低，提示甲型H1N1流感病毒性肺炎免疫功能低下。

国内研究表明，甲型H1N1流感病毒性肺炎患者发病时间＞48 h甚至达5 d者采用抗病毒治疗仍可以降低其病死率［7］，本组8例患者于发病后3～19 d（中位数11.5 d）开始使用奥司他韦进行抗病毒治疗，但2例重症肺炎患者病情最终未见好转，后虽行机械通气治疗但低氧血症未见明显改善，分析其原因可能与患者并发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）并导致气体弥散障碍有关［8］。

对于糖皮质激素治疗，鉴于甲型H1N1流感病毒性肺炎患者普遍存在免疫功能低下，因此应慎用甚至禁用糖皮质激素等免疫抑制剂［9-12］，而考虑采用糖皮质激素治疗的主要理论依据包括以下几个方面：（1）糖皮质激素能有效抑制细胞因子的“瀑布样”释放，有利于减轻肺损伤［13］；（2）重症病毒性肺炎常存在高热、呼吸急促、血氧饱和度下降、病情持续进展且并发症发生风险及死亡风险较高，糖皮质激素可通过抑制“炎性因子风暴”而稳定及控制重症病毒性肺炎患者病情［13］；（3）糖皮质激素能较好地控制重症社区获得性肺炎患者的炎症，有利于降低治疗失败率，缩短病情达到临床稳定的时间［14］。也有研究指出，高剂量糖皮质激素可导致病毒性肺炎患者外周血、、细胞分数降低，进而造成免疫功能低下、继发性感染发生风险升高等［15］，分析其原因可能与糖皮质激素对巨噬细胞、粒细胞等机体主要免疫反应细胞具有一定抑制作用有关［16］。值得注意的是，本组8例患者BALF培养结果发现近平滑假丝酵母菌1例，烟曲霉菌1例，分析其原因可能与院外即开始使用广谱抗菌药物及糖皮质激素有关。因此，对于甲型H1N1流感病毒性肺炎患者，如发现肺部有明显渗出性病变且病灶进展迅速，或并发呼吸衰竭，则可考虑早期、短时间使用中小剂量糖皮质激素，且要充分结合患者具体情况并考虑其近、远期不良反应，而甲型H1N1流感病毒性肺炎吸收消散期，适量应用糖皮质激素可能会减少肺纤维化的形成［17］。

综上所述，甲型H1N1流感病毒性肺炎具有起病急、进展快、免疫功能低下、预后较差等特点，早期正确诊断、准确评估肺部病灶并及时合理地采用药物干预有利于阻止甲型H1N1流感进展为病毒性肺炎、控制病毒性肺炎进展、减少继发感染；但本研究样本量较小且资料、数据尚不够详尽、具体，仍需进一步收集相关病例以更好地总结出甲型H1N1流感病毒性肺炎的临床特征、规范其早期诊治。