2018诺贝尔医学奖——打破癌症魔咒

□ 贺晓宇

在2018年医学奖获得者的发现之前，相关研究的临床发展并不迅速。现在，“免疫检查点疗法”已经彻底改变了癌症治疗方法，并从根本上改变了治疗癌症的方式

北京时间10月1日下午5点30分，诺贝尔奖评选委员会在瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予70岁的美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）以及76岁的日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在癌症疗法以及免疫负调控的抑制领域所做出的贡献。

癌症每年夺去数百万人的生命，是人类面临的最大健康挑战之一。通过刺激人的免疫系统攻击肿瘤细胞的固有能力，2018年的诺贝尔医学奖得主为癌症治疗建立了一个全新的原则。2014年，基于免疫负调控抑制的第一个PD-1抑制剂在美国上市。2015年8月20日，近91岁高龄的美国前总统吉米·卡特（Jimmy Carter）宣布自己被确诊罹患晚期黑色素瘤，转移到脑中的4个瘤块约2毫米大小，准备向世界告别。幸运的是，此时最新的癌症药物横空出世，他在PD-1药物的治疗下，3个月后肿瘤奇迹般消失了。直到今天，并无任何复发迹象。

2018年6月15日，原中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准PD-1抗体纳武利尤单抗注射液（商品名欧狄沃，英文名Opdivo）上市，意味着中国的肿瘤治疗真正进入了“免疫”时代。

获奖者简介

詹姆斯·艾利森于1948年8月7日出生于美国德克萨斯州，在德克萨斯大学奥斯汀分校获微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位，当选美国国家科学院院士。艾利森是著名免疫学家，美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学研究平台负责人、免疫学教授。2015年，艾利森获得有“诺奖风向标”之称的拉斯克临床医学研究奖。

他被认为是分离出T细胞抗原（T-cell antigen）复合物蛋白的第一人。他同时还发现，如果可以暂时抑制T细胞表面表达的CTLA-4这一免疫系统“分子刹车”的活性，就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积。他对T细胞发育和激活，以及免疫系统“刹车”的卓越研究，为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路——释放免疫系统自身的能力来攻击肿瘤。

本庶佑是日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，现任京都大学高等研究院特别教授。本庶佑于1942年1月27日出生于日本京都府，1975年取得京都大学医学博士学位。完成学业后，本庶佑曾在京都大学、东京大学医学部任教。在此期间，他也兼任美国卡耐基研究所、美国国立卫生研究院的客座研究员。本庶佑教授建立了免疫球蛋白类型转换的基本概念框架，提出了一个解释抗体基因在模式转换中变化的模型。1992年，本庶佑首先鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因。这一发现为PD-1阻断建立癌症免疫治疗原理做出了重大贡献，曾在2013年被《科学》（Science）杂志评为年度十大科学突破之首。

免疫系统为什么不能抑制癌细胞

癌症分很多种，其共同特点是不受控制的异常细胞增殖，并且会传播到健康的器官和组织中。若干治疗方法可用于癌症治疗，包括外科手术、化疗和其他方法，其中一些已在先前被授予诺贝尔奖。这些方法包括前列腺激素治疗方法、化疗和骨髓移植（主要用于治疗白血病）。可是，离人类真正攻克癌症的宏伟目标尚远，有90%以上的癌症患者死于癌细胞复发或转移。除此之外，晚期癌症仍然很难治疗，我们迫切需要找到新的治疗路径。

19世纪末和20世纪初，当时的医学界认为，激活人体的免疫系统可能是攻击癌细胞的一种有效策略，有人试图用细菌感染患者来激活人体防御。这些努力只产生了有限的效果。为此，许多科学家进行了大量的基础研究，揭示了调节免疫的基本机制，同时也展示了免疫系统如何识别癌细胞。尽管人们已经取得了显著进步，但是研发出可推广的新式抗癌方法仍然很困难。

为什么人体无法抵抗癌细胞

原本每个人身体里都住着一批护卫队，叫免疫细胞，如果有外来入侵（比如病毒、细菌）或者自身细胞叛变（癌变），这些护卫队就会发挥作用，清除异己。为了避免误伤友军，护卫队通常需要盘查清楚对方的身份才动手。癌细胞的厉害之处就在于，它们能够通过一些手段让护卫队难辨敌友。而CTLA-4和PD-1就是两个可以重新指挥护卫队进攻癌细胞的检测点。

T细胞就是这种防御的关键所在。T细胞是人体内一种免疫细胞，它不仅能够帮助人体抵御外来各种病原体（如细菌、病毒、真菌、寄生虫）的侵扰，还是体内的“免疫监视员”，能够及时发现并清除体内的异常细胞（如癌变细胞），将某些疾病（如癌症）扼杀在摇篮中。但是研究发现，癌症患者体内T细胞的功能往往是被抑制的，这才让癌细胞能够发展、扩散。

科学家们发现，T细胞表面有一种名为CTLA-4的蛋白在对癌细胞“手下留情”，这个叫CTLA-4的蛋白会抑制T细胞去杀癌细胞。你可能会说，那就把CTLA-4直接杀掉或者彻底赶出去不就可以了么？事实并非这么简单。

华裔科学家麦德华（Tak Wah Mak）和美国免疫学家阿琳·H·夏普（Arlene H. Sharpe）分别在小鼠中敲除CTLA-4基因，发现小鼠在出生几周后，就因T细胞在多个器官广泛浸润活化而产生的“免疫风暴”中死亡。

免疫治疗的新原则

许多科学家为这项重要的基础研究做出了贡献，发现了其他对T细胞起刹车作用的蛋白质抑制了免疫激活。这种在加速器和刹车之间的复杂平衡对于严格控制治疗是必不可少的。它确保免疫系统充分参与攻击外来微生物，同时避免过度激活，从而导致健康细胞和组织的自身免疫被破坏。科学家们的这些发现，为艾利森提供了新的灵感：如果抑制CTLA-4，也许就能重新活化T细胞，重启T细胞对癌细胞的杀伤作用。

20世纪90年代，在加州大学伯克利分校的实验室里，艾利森研究了T细胞蛋白CTLA-4，他是几个观察到CTLA-4对T细胞起抑制作用的科学家之一。其他研究小组利用这一机制治疗自身免疫性疾病，然而，艾里森却有一个完全不同的想法。他研制出一种能与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体（如图所示），并开始研究CTLA-4封锁是否能解除T细胞的制动器，释放免疫系统来攻击癌细胞。在1994年底，艾利森和同事进行了第一次实验。兴奋之余，他们立即在圣诞节假期里重复了一遍。结果是惊人的！用抑制刹车和解锁抗癌T细胞活性的抗体治疗的患癌小鼠已经被治愈。尽管制药行业对此兴趣不大，但艾利森尝试把这个策略发展成一种治疗人类癌症的方法。2010年，一项重要的临床研究显示了其对晚期黑色素瘤这种皮肤癌的显著疗效，有些患者残留癌症的迹象消失了，而在此之前从未见过如此显著的效果。

图：左上角：T细胞的激活要求T细胞受体与其他被认为是“非自我”的免疫细胞上的结构结合。T细胞激活还需要一种作为T细胞加速器的蛋白质。 CTLA-4对T细胞起制动作用，抑制加速器的功能。左下角：抗CTLA-4抗体（绿色）阻断制动器的功能，激活T细胞并攻击癌细胞。右上角：pd-1是另一个抑制T细胞激活的T细胞制动器。右下角：抗pd-1抗体抑制制动功能，导致T细胞激活，更高效地攻击癌细胞。

艾利森经过两年多的努力游说，终于有一家生物技术公司Medarex接受了免疫疗法这一在当时看来非常超前的理念。2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，制造出了能在人体使用的CTLA-4单克隆抗体——伊匹单抗（ipilimumab）。第一款治疗癌症的免疫药物伊匹单抗问世。2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹单抗用于治疗晚期黑色素瘤——这是第一个获批的肿瘤免疫疗法。尽管艾利森不是第一个提出用免疫疗法治疗癌症的人，但确实是他将免疫疗法用于治疗癌症的实践，也为后续的免疫疗法治疗癌症提供了新思路。

1992年，在艾利森的研究成果出现之前几年，本庶佑发现了PD-1，这是T细胞表面的另一种蛋白。正常情况下，如果人类的细胞突变成为癌细胞，体内的免疫系统肯定会发现这些癌细胞，并且会消灭这些突变的细胞。肿瘤之所以能够出现和发展，肯定是逃避了免疫系统的打击。

真正将PD-1和免疫联系起来，要归功于耶鲁大学的著名华人科学家陈列平教授。他发现肿瘤细胞表面一个叫PD L1的分子，会通过与人体T细胞上的PD-1相结合，帮助癌细胞逃脱免疫系统的打击，从而抑制T细胞发挥作用。

多年来，本庶佑在京都大学的实验室里进行了一系列严谨的实验。结果表明，PD-1与CTLA-4类似，能起到T细胞制动器的作用，但通过不同的机理运行。在动物实验中，PD-1阻断也被证明是对抗癌症的一种很有希望的策略。随着临床实验的发展，2012年，一项关键的研究表明，这种策略在治疗不同类型的癌症方面有明显疗效，这打破了转移性癌症无法治愈的魔咒。

随后，本庶佑博士带领他的研究团队，从 PD-1抗体的动物实验开始，之后又与药厂合作在美国及日本进行针对PD-1的新药研发。2014年，PD-1阻断药物纳武单抗在日本首先获得批准。PD-1抑制剂在肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等肿瘤的治疗领域取得了非常好的治疗效果。

免疫检查点治疗癌症的现状及未来

“免疫检查点疗法”从根本上改变了某些晚期癌症患者的治后反应。

在初步研究显示CTLA-4和PD-1的阻断作用后，临床进展迅速。我们现在知道，这种治疗通常被称为“免疫检查点疗法”，它从根本上改变了某些晚期癌症患者的治后反应。当然，看似简单的原理在实际药物研发中依然没有这么简单。护卫队被激活之后和其他的治疗方式如化疗、放疗一样，都可能对自身健康细胞展开攻击，这被称为“免疫应答过激”。所以，其副作用也很明显，但通常是可控的。更多的持续性研究集中于阐明作用机制，目的是改善治疗和减少副作用。

在这两种治疗策略中，PD-1的检查点治疗已被证明更有效，并且在几种类型的癌症（包括肺癌、肾癌、淋巴细胞癌、黑色素瘤）治疗中观察到了积极的结果。新的临床研究表明，针对CTLA-4和PD-1的联合治疗可以更有效，就像在黑色素瘤患者身上所显示的那样。因此，艾利森和本庶佑促使科学家们努力将不同的策略结合起来，更好地释放免疫系统的“刹车”，以便更有效地消除肿瘤细胞。大量的检查点治疗法目前正针对大多数类型的癌症进行治疗，目标是寻找新的检查点蛋白。

100多年来，科学家们试图让免疫系统参与到抗癌的斗争中来。直到此次两位获奖者的开创性发现之前，临床研究的进展都是缓慢的。检查点治疗已经彻底改变了癌症治疗，并从根本上改变了我们看待癌症管理的方式。未来，癌症将不再可怕。