肾移植后骨异常研究进展

刘 萍 巩 栋 张利平 张旭鹏 席春生 审校

肾移植是治疗终末期肾病(ESRD)最有效的治疗方法。由于新型免疫抑制剂的不断开发应用和手术技术的巨大提高，移植肾的存活率大大提升，国外有研究表明肾移植后受者1年存活率超过95%,5年及10年的存活率超过90%及60%[1]。ESRD的许多并发症可通过成功的肾移植来改善，然而由于大部分患者移植前就存在肾性骨病，移植后甲状旁腺激素(PTH)水平居高不下，移植后肾功能的再次恶化，移植后激素及免疫抑制剂等药物治疗的影响[2]，肾移植患者骨异常问题可能持续存在,主要包括肾性骨营养不良、骨质疏松症、骨折和骨坏死。肾移植受者骨折后的住院率和死亡率显著高于普通人群[3],是影响肾移植受者预后的重要因素。目前，肾移植研究的重点主要集中在移植后肾功能的维持以及免疫抑制剂的副作用问题，忽视了肾移植受者的骨骼健康问题。本文就肾移植受者骨异常流行病学、发病原因、肾移植受者的骨骼健康评估及预防和治疗作一总结。

流行病学

肾移植后骨异常主要表现为骨量丢失、矿化异常和易发骨折,其继发于慢性肾脏病-矿物质与骨异常(CKD-MBD)，受到移植前矿物质代谢和骨骼结构变化的影响，其发病机制更加复杂。根据骨活检研究显示骨软化症和无动力性骨病(ABD)是肾移植受者中最常见的两种类型[4]。肾移植后骨异常在肾移植术后发生率高、持续时间长。因研究骨折部位不同导致骨折发病率明显不同，肾移植后的5年内骨折的发生率在0.85%到27%之间[3]。肾移植受者在移植后早期骨密度(BMD)快速下降，前6个月BMD下降4%～10%[2]，腰椎BMD在6～12个月之间进一步下降0.4%～4.5%[5]，1年后，BMD保持相对稳定，水平仍明显低于健康对照组[2]；但在某些患者中，仍然可以观察到以0.4%～4.5%的比率下降[6]，BMD下降导致骨折风险增加。与透析患者相比，肾移植后的前3年骨折的风险高出34%[7]；与普通人群相比，肾移植受者的骨折风险更高[8]。即使移植后10年，矿物质代谢有所改善，骨折的风险仍然是健康人的两倍,表明移植后骨异常持续时间长[3]。肾移植受者骨折的预后不良，与一般人群相比，死亡风险增加60%[3]。肾移植受者骨异常问题是影响患者预后的重要因素。因此，肾移植后的骨异常问题需引起重视。

肾移植后骨异常的原因

肾移植后骨异常明显不同于常见的骨质疏松症，肾移植后骨异常是由复杂因素相互作用引起的，原因主要包括(1)肾移植前存在的肾性骨营养不良；(2)移植后PTH水平居高不下；(3)移植后特异性疗法对骨骼的影响；(4)肾移植术后肾功能下降的影响[2]。

肾移植前肾性骨营养不良由于所有接受肾移植的患者都患有慢性肾功能不全，几乎都经历过CKD-MBD，肾移植后骨异常继发于CKD-MBD，受到移植前矿物质代谢和骨骼结构变化的影响。移植前的肾性骨营养不良是移植后骨折和不良结局的危险因素，研究发现移植前存在肾性骨营养不良的患者移植后骨质疏松发生率高，并易发骨折[9]。

PTH水平的影响虽然成功的肾移植使肾功能恢复接近正常，部分患者CKD-MBD得到改善，但由于部分患者移植前增生的甲状旁腺组织转变为腺瘤并持续分泌过量的PTH，移植后两年仍有约45%的患者持续性甲状旁腺功能亢进(sHPT)[10]。sHPT导致破骨细胞活性增加，分解代谢骨骼，增加骨质疏松症的风险[2]。研究表明持续的sHPT是肾移植后骨吸收增加的重要因素，会导致骨骼和矿物质的异常改变，易发生骨质疏松[11]。在一项140例肾移植受者的研究中发现sHPT超过3个月是骨折的独立危险因素，骨折风险增加7.5倍[12]。

激素及免疫抑制剂的影响移植后糖皮质激素(GC)的治疗是移植后骨异常发病机制中的一个重要因素[13]。GC导致骨质疏松的发病机制复杂，可通过骨组织的直接作用和骨外间接作用[14](图1)。肾移植后BMD下降主要与累积类固醇剂量(CSD)相关[15]。他克莫司和环孢素A是肾移植受者常用的免疫抑制剂。临床研究发现，他克莫司A可能通过促进骨吸收导致肾移植术后骨量减少[16]。环孢素A可能通过影响破骨细胞的功能及矿物质的代谢，导致肾移植术后骨量发生改变[17]。

图1 糖皮质激素性骨质疏松的发病机制GC：糖皮质激素；ACTH：促肾上腺皮质激素；GC直接作用于多种骨代谢相关细胞(骨细胞、成骨细胞、破骨细胞)，增加骨细胞和成骨细胞凋亡、抑制成骨细胞分化、延长破骨细胞的寿命，从而抑制骨形成、促进骨吸收；间接作用包括减少钙的吸收，增加钙排泄，引起性腺功能减退，作用于胶原纤维引起肌无力，最终导致骨量下降

肾移植术后肾功能下降研究表明移植后患者肾小球滤过率(GFR)<70 ml/(min·1.73 m2) 是肾性骨营养不良持续进展的重要因素[18]。一些患者移植后由于肾功能再次恶化导致sHPT从而影响骨代谢,移植后CKD 3～5期之间的患者发生甲状旁腺功能亢进的风险增加，在一项超过900例移植患者研究中发现PTH与估算的GFR呈负相关[19]。因此，肾移植术后GFR降低会导致BMD下降，影响骨代谢。

肾移植受者骨骼健康评估

生化指标血清钙磷是与骨矿物质有关的生化指标，在肾移植后早期，术前有sHPT的患者术后初期sHPT仍未恢复，骨矿物质代谢紊乱很常见并且波动很大。因此2017年的肾脏疾病改善全球结局(KDIGO)指南建议肾移植术后初期至少每周测定血清钙、磷水平，直至二者水平正常化；肾移植术后初期过后，建议血清钙、磷以及iPTH水平的监测频率取决于以上生化指标的异常程度及CKD的进展速度(证据未分级)。CKD G1T-G5T 期患者，建议测定骨化二醇的水平，并根据基线值和治疗措施决定监测频率(2C)[20]。

骨密度测定对于普通人群来说BMD是目前最有效的骨折风险预测指标。双能量X射线吸收测定法(DXA)是一种相对准确、无创的测量BMD方法。但DXA测定的BMD对于预测肾移植受者的骨折风险仍然存在争议。由于肾移植受者存在潜在的代谢性骨疾病，因此DXA测定BMD可能低估骨折风险。Durieux等[21]的研究显示肾移植术后5 年44%移植者发生了骨折，但超过1/3骨折的BMD未达到WHO骨质疏松的标准,提示不能根据BMD的水平来判断移植者是否会发生骨折。然而肾移植后早期可检测到BMD的快速丢失，因此动态观察BMD的变化对于肾移植是有价值的。

与DXA相比，定量X线计算机断层照像术(quantitativecomputed tomography，QCT)的优势是可以分别测定皮质骨和松质骨的BMD，皮质骨和松质骨的骨重建是不同的，肾移植受者骨异常优先影响骨皮质，因此区别这两者具有重要意义。 Iyer等[22]使用QCT显示移植后骨皮质和骨松质的体积密度显著降低。QCT在预测CKD患者骨折风险上有一定优势，但目前还没有研究表明肾移植受者QCT是否比DXA更好地预测骨折。

骨活检双四环素标记的骨活检是诊断移植后骨病类型的金标准，但由于其有创性，目前已很少用于骨质疏松的诊断。2017年KDIGO指南指出，移植后前12个月考虑骨活检指导治疗是合理的，尤其在使用双磷酸盐治疗之前，因为这一治疗中ABD的发生率较高，但由于缺乏证据，这一建议不予评分[20]。PTH水平不足以预测骨转换类型,因此肾移植受者在开始抗吸收治疗前若存在持续性骨痛、脆性骨折或严重骨质疏松症时需要进行骨活检排除ABD[20]。目前需要更多的研究来阐明骨活检在移植后骨异常的临床应用。

肾移植后骨异常的预防及治疗

尽量减少GC用量多数的研究表明，肾移植后BMD下降主要与累积类固醇剂量(CSD)有关。对于移植前就存在骨量减少或骨质疏松症的受者，减少GC的剂量可以减少骨质流失。一项297例观察性回顾性队列研究证实了移植前后CSD与移植后骨异常相关，大部分BMD正常的患者与低剂量类固醇相关[15]。最近美国肾脏病数据系统分析发现，出院时提前停用糖皮质激素可以降低31%骨折风险，降低骨折相关住院率，并且GC停用组没有增加排斥反应[23]。因此GC剂量在有效作用范围内应尽量减少用量，以减轻对肾移植后骨代谢的不利影响。

活性维生素D及其类似物肾移植后活性维生素D缺乏很常见，补充活性维生素D及其类似物可促进肠道和骨对钙的吸收，抑制PTH分泌，降低血清PTH水平，减少骨质流失，改善骨骼质量。研究显示肾移植后给予帕立骨化醇治疗12个月后，患者BMD显着改善，PTH水平显着降低[24]；另有研究表明移植后运用帕立骨化醇可能有利于抵抗移植后6个月内发生的大量骨质流失[25]。但这些研究未评估是否对骨折率的影响存在益处。

降钙素降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的肽类激素，是矿物质及骨代谢的主要调节因子，可抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞的数量，刺激成骨细胞成长，抑制骨脱钙，防止钙丢失。有研究表明降钙素可以治疗肾移植后骨质疏松症[26]。

拟钙剂西那卡塞是一种拟钙剂，可增加对甲状旁腺中钙敏感受体的钙敏感性，抑制PTH分泌，改善血清钙和磷酸盐水平。西那卡塞是治疗肾移植受者高钙血症性甲状旁腺功能亢进的有效治疗方法，同时不影响肾功能，可被认为是替代手术甲状旁腺切除术或作为甲状旁腺切除术的桥接疗法[27]。但西那卡塞对肾移植受者BMD的影响目前尚不明确，一些小型研究报道了西那卡塞治疗对于改善肾移植受者BMD有效[28]。但也有研究报道西那卡塞不能改善肾移植受者的BMD[29].因此尚需大样本及前瞻性研究证实西那卡塞对肾移植受者BMD的影响。

特立帕肽特立帕肽是第一种获得美国食品及药物管理局(FDA)批准的骨形成类新药，是一种甲状旁腺激素的衍生物，可通过增加成骨细胞的活性及数量，促进新的骨小梁和骨皮质形成。在一项为期6个月的26例肾移植受者的双盲随机对照试验中，接受每日特立帕肽注射的患者与安慰剂组相比，股骨颈BMD改善，然而腰椎或桡骨远端的BMD并未改善[30]。特立帕肽在肾移植受者中的临床安全性尚未明确，并且连续输注可导致PTH浓度持续增高。因此，在肾移植患者中的应用目前还需要更多的随机对照研究。

抗吸收剂双膦酸盐和狄诺塞麦是治疗骨质疏松症的两种常用抗吸收剂，这两种药物都可能诱发低转运性骨病。因此，治疗ABD高风险患者(例如那些曾接受过甲状旁腺切除术的患者)前考虑进行骨活检很重要[20]。

多数研究表明，双膦酸盐治疗可以改善肾移植后骨骼质量。最近的一项meta分析发现双膦酸盐可以改善肾移植受者的BMD[31]。另有研究显示与非双膦酸盐治疗相比，双膦酸盐治疗组可显著改善肾移植受者腰椎BMD[13]。然而来自另一项研究显示利塞膦酸钠并不影响BMD，并且与肾移植受者发生ABD的风险增加无关[32]。

狄诺塞麦是一种特异性靶向核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的完全人源化单克隆抗体(IgG2单抗)，阻止RANKL和其受体物质结合，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加BMD。对于肾移植受者来说，狄诺塞麦显著降低骨转换生物标志物，增加BMD，提示狄诺塞麦可能改善肾移植后骨质量[33]。一项实体器官移植受者(主要是肾移植)的研究表明狄诺塞麦显著改善了实体器官受体的BMD，提示狄诺塞麦可能是移植骨质疏松症患者的可行治疗选择，特别是对于肾功能受损或双膦酸盐不耐受的患者[34]。但是狄诺塞麦对肾移植受者的骨骼微观结构和骨强度的影响尚不清楚。

小结:肾移植后骨异常是一个复杂的、多因素的临床综合征，肾移植后骨异常主要是由于骨吸收与骨形成之间的平衡被破坏，骨吸收增加，骨形成减少，最终导致骨量下降，骨折风险和整体死亡风险增加。肾移植受者应对骨特性进行全面评估并持续监测骨丢失情况用于指导治疗。移植后骨疾病的治疗是有挑战性的，术前预防及术后的个体化治疗非常关键，可以为患者提供最大益处。肾移植受者出现持续性骨痛，脆性骨折或严重骨质疏松症时需进行骨活检确定骨转运类型以指导治疗。活性维生素D及双膦酸盐目前在肾移植后的骨质疏松症的治疗中取得了较好的效果，但对骨折率的影响目前还没有研究。对于改善移植肾受者骨异常的最佳药物及剂量仍有待进一步研究。