以色素脱失斑为首发表现的Prader-Willi综合征1例报告

陈守航,王江涛,李雪琴,李 涛

(郑州大学附属儿童医院、河南省儿童医院、郑州儿童医院a.小婴儿科；b.神经外科,郑州450000)

Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndro me,PWS)是在1956年由Prader Cabbant和Willi描述并命名的,又称之为肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征,是一种与基因组印迹有关的基因遗传病,它的基因区域在15q11—13,其致病原因目前认为大部分是由于染色体15q11—13区域父源表达基因的遗传缺陷(基因缺失或甲基化异常)所致,也有一部分此区的母源单亲二体所致,极少一部分为易位染色体重排所致[1-2]。其中父源表达的印迹基因SNRPN(s mall nuclear riboprotein-associated polyl peptide N)在PWS中起关键性作用,目前研究[3-4]认为SNRPN印迹控制中心父源等位基因在印迹区域的微缺失、突变、易化等可引起PWS。国外不同人群的发病率约为1/10 000～1/30 000,我国缺乏流行病学资料[5]。本文报告1例以色素脱失斑为首发表现的PWS。

1 临床资料

患儿,男,汉族,5个月零11 d,系G3P2,胎龄35＋3周,择期剖宫产出生,有脐绕颈1周病史,羊水、胎盘无异常,无宫内窘迫及生后窒息史,出生体质量2.26 kg,生后阿氏评分不详,生后4 h开奶,吃奶差,吸吮无力,伴有哭声弱,自助活动少,喂养困难,体质量增长缓慢。无抽搐、呕吐病史,大小便正常。父母表型正常,无妊娠期相关并发症,患儿兄7岁10个月,体健。父亲30岁,母亲27岁,母孕期有1次流产病史,患儿于2017年10月19日以“咳嗽、发现色素脱失斑1月,间断发热13 d”为代主诉入院。入院查体：体质量6.3 kg,反应差,刺激后哭声弱,皮肤白皙,下颌可见皮肤色素脱失斑(图1),右手可见通贯掌,左手无通贯掌。高腭弓,小下颌,双肺可闻及水泡音及喘鸣音。腹软,肝脾无肿大。阴囊着色浅,双侧睾丸较小,小阴茎(图2),四肢肌张力低下(腘窝角180°,上肢围巾征可过中线)。入院诊断：1)肺炎；2)遗传代谢性疾病?3)色素脱失斑查因。

入院后给予心电监护,先后给予头孢哌酮舒巴坦及美罗培南抗感染治疗、甲泼尼龙抗炎平喘等对症支持治疗。治疗25 d后患儿体温正常,肺部啰音消失,喂养困难较前好转,病程中多次检验血常规、C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)均正常,血气分析正常,感染四项、优生八项及呼吸道病原十项均正常,肝肾功能、心肌酶及电解质均正常,无明显酸中毒及低血糖。痰培养正常。肺泡灌洗液培养为大肠埃希菌,对头孢菌素类及碳青霉烯类抗生素敏感,脑脊液常规、生化及培养均正常,血培养正常。胸部CT检查示肺炎。头颅MRI示髓鞘化落后于3月龄儿。心脏彩超示卵圆孔未闭。血尿代谢病筛查未见异常。口饲配方乳120 mL q4 h,均能耐受。住院期间抽血送至南阳一达医学检验实验室,采用高通量测序分析技术的方法,检测内容为chr15：22775001-28525000,5.75 Mb,deletion：Prader-Willi syndro me,结果提示15q11—13区域存在父源染色体缺失,结合病史及临床表现确诊为PWS。基因分析结果见图3—5。

图1 PWS的色素脱失斑(箭头所示)

图2 PWS的小阴茎、小睾丸

图3 PWS综合征的15号染色体缺失(单端测序)

图4 PWS的15号染色体缺失(双端测序)

图5 正常人的15号染色体(来自gene bank)

2 讨论

国内以色素脱失斑为首发的PWS病例报道较少,而国外早期报道较国内多,有研究[6-7]报道以色素脱失斑的PWS的患者视网膜神经纤维缺失,且15号染色体的长臂近端的微缺失与色素脱失斑存在正相关,提示可能在15号染色体上有1个点在色素系统功能上起一定作用。目前控制和调控毛发、皮肤和眼睛的色素的基因和生理机制还未确定。临床及生物化学相关研究[8-9]表明,患有色素脱失斑的PWS患儿色素形成普遍下降,色素脱失斑的机制可能与神经嵴细胞迁移缺失有关,这个机制或许能探究PWS的色素脱失斑的发病机制、多态性和黑色素形成的调控。

PWS可影响身体的多个部位,且临床有年龄段特征,胎儿-新生儿期主要表现胎动少,剖宫产率高；出生后肌张力低下,喂养困难,需鼻饲喂养；婴幼儿期仍有喂养困难,体质量增长缓慢,可有特征性面容,主要表现为前额狭窄,杏眼,身材矮小,小手及小脚,有皮肤及毛发的异常,多表现为皮肤毛发色素少或色素脱失斑。有研究[10-11]报道PWS的色素脱失斑和15号染色体缺失呈正相关,约50%的PWS患儿色素降低与该染色体的缺失有关。尽管人类色素形成及沉积的基因、分子及生理学机制尚不完全清楚,但15号染色体或许包含对正常毛发、眼睛和皮肤色素形成的的结构或调节基因。另外更多分子生物学及DNA研究还需要证明在PWS患者中色素脱失的原因以及它和15号染色体缺失的关系[12-13]。

本例患儿以“咳嗽、发现色素脱失斑1月,间断发热13 d”为代主诉入院,入院后发现患儿四肢张力低下、喂养困难,少哭少动,有反复下呼吸道感染病史,特殊面容在本患儿表现为高腭弓,小下颌,下颌色素脱失斑,小阴茎、小睾丸,结合基因检测报告结果可明确为PWS。本病发病率低,婴儿期缺乏特征性的面容,容易漏诊,对于小婴儿出现不明原因的喂养困难、肌张力低下、尤其有明显色素脱失斑,反复呼吸道感染,高腭弓,小下颌,哭声低[14],不能用原发病解释时建议做染色体15q11 PWS相关区域检测。