2014—2017年复旦大学附属妇产科医院碳青霉烯类抗菌药物应用分析Δ

王先利，高 晶，韩天麟，汤 静

(1.复旦大学附属妇产科医院药剂科，上海 200011； 2.复旦大学附属妇产科医院检验科，上海 200011； 3.复旦大学附属妇产科医院信息科，上海 200011)

为规范抗菌药物的临床应用，有效遏制耐药菌的产生，原卫生部先后出台了《2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》《抗菌药物临床应用管理办法》等文件，并在全国范围内开展了抗菌药物专项治理行动。自2011年史上“最严限抗令”实施以来，医疗机构加强了抗菌药物临床应用管理，抗菌药物相关监控指标如住院患者抗菌药物使用率、Ⅰ类切口手术预防性使用抗菌药物的比例和抗菌药物使用强度(antibiotics use density，AUD)等指标得到改善并趋于稳定[1]。近年来多个地区的调查结果表明，碳青霉烯类抗菌药物的消耗均呈快速增长趋势[2]。2017年，《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》(国卫办医发〔2017〕10号)中重点提到要“加强抗菌药物临床应用重点环节管理”，“医疗机构需对碳青霉烯类抗菌药物及替加环素等特殊使用级抗菌药物实施专档管理，并进行分析，采取针对性措施，有效控制碳青霉烯类抗菌药物和替加环素耐药”[3]。故为了解复旦大学附属妇产科医院(以下简称“我院”)碳青霉烯类抗菌药物的应用现状及与细菌耐药变化的关系，现重点分析2014—2017年我院该类药物使用情况，为合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从医院信息系统调取2014—2017年我院碳青霉烯类抗菌药物使用量和销售金额。细菌耐药数据来源于2014—2017年我院检验科微生物室的细菌耐药监测结果，因大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为我院微生物室主要检出的革兰阴性菌，故本文分析上述2种细菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率变化。

1.2 方法

采用Excel 2007软件建立2014—2017年我院碳青霉烯类抗菌药物临床应用情况表，包括患者姓名、科室、使用日期、用法与用量等。统计各年度碳青霉烯类抗菌药物的销售金额和使用量，并计算销售金额占该年度抗菌药物总销售金额的比例。以世界卫生组织公布的限定日剂量(defined daily dose，DDD)为药物利用研究的评价指标[4]，计算碳青霉烯类抗菌药物的用药频度(defined daily dose system，DDDs)、AUD及药物利用指数(drug utilization index，DUI)。DDDs=某药的总用量/该药的DDD；AUD=DDDs×100/(同期出院患者人数×同期患者平均住院天数)；DUI=DDDs/实际用药天数，其值越接近1，表示用药越合理，<1提示用药剂量不足，>1提示用药剂量过高[5-6]。碳青霉烯类抗菌药物病房使用率=(各病房碳青霉烯类抗菌药物使用量/同期碳青霉烯类抗菌药物总使用量)×100%。利用SPSS 22.0软件，采用线性回归的方法，对4年来大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率与其DDDs进行相关性分析，P<0.05为差异具有统计学意义[7]。

2 结果

2.1 碳青霉烯类抗菌药物的销售金额

2014—2017年我院碳青霉烯类抗菌药物的销售金额占抗菌药物总销售金额的比例逐年升高，由2014年的2.30%升至2017年的5.38%，见表1。

表1 2014—2017年我院碳青霉烯类抗菌药物的销售金额Tab 1 Consumption sum of carbapenem antibiotics in our hospital during 2014-2017

2.2 碳青霉烯类抗菌药物各品种的销售金额

注射用亚胺培南西司他丁钠销售金额占抗菌药物总销售金额的比例于2017年明显升高，从2014年的2.19%升至4.47%；注射用帕尼培南倍他米隆在我院为新生儿科重症感染用药，且于2015年退出我院抗菌药物目录；2014年注射用美罗培南因外院抗感染专家会诊，经抗菌药物管理工作审核同意临时采购应用，并于2015年正式引进我院，2017年其销售金额占抗菌药物总销售金额的比例较2016年降低，临床使用情况需进一步观察，见表2。

表2 2014—2017年我院碳青霉烯类抗菌药物各品种的销售金额Tab 2 Consumption sum of different categories of carbapenem antibiotics in our hospital during 2014-2017

2.3 碳青霉烯类抗菌药物的DDDs、AUD

2014—2017年我院碳青霉烯类抗菌药物的总DDDs和AUD逐年升高，注射用亚胺培南西司他丁钠的DDDs排序始终居第1位，且其DDDs于2017年明显升高；注射用美罗培南的DDDs于2016年明显升高，2017年有所降低，见表3。

2.4 碳青霉烯类抗菌药物的DUI

因注射用亚胺培南西司他丁钠为我院妇产科主要应用品种，且注射用帕尼培南倍他米隆和注射用美罗培南涉及新生儿科的应用，故仅分析注射用亚胺培南西司他丁钠的DUI。2014—2017年注射用亚胺培南西司他丁钠的DUI分别为0.79、0.86、0.78和0.84，均<1，提示其用药剂量可能不足。

表3 2014—2017年我院碳青霉烯类抗菌药物的DDDs、AUDTab 3 DDDs and AUD of carbapenem antibiotics in our hospital during 2014-2017

2.5 各科室碳青霉烯类抗菌药物使用量排序

2014—2017年我院妇科某病房注射用亚胺培南西司他丁钠的使用量排序始终居首位，其使用量占比分别为34.66%、30.62%、25.06%和25.46%；2016年和2017年该病房注射用美罗培南的使用量排序居首位，分别为41.9%、28.4%。

2.6 病原菌耐药率与碳青霉烯类抗菌药物DDDs的相关性分析

我院主要检出革兰阴性菌即大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，二者对碳青霉烯类抗菌药物保持高度的敏感性，耐药率低，近4年无明显波动，与碳青霉烯类抗菌药物DDDs之间的相关系数(r)分别为0.15、0.26，P均>0.05，故碳青霉烯类抗菌药物的DDDs与细菌耐药率无明显相关性，见表4。

表4 2种革兰阴性菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率及其与碳青霉烯类抗菌药物DDDs的相关性分析Tab 4 Resistance rates of two gram-negative bacteria to imip-enem and its relationship with DDDs of carbapenem antibiotics

3 讨论

3.1 加强碳青霉烯类抗菌药物的临床应用管理

抗菌药物管理始终是医院合理用药管理的重点，碳青霉烯类属于β-内酰胺类抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强和对绝大多数β-内酰胺酶有高度稳定的抗菌活性等特点，是治疗危重感染或初始抗菌药物治疗失败的复杂感染的常用抗菌药物之一[8]。但伴随碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用，国内外出现耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的报道不断增多，给临床抗感染治疗带来极大的挑战，已成为全球关注的焦点[9]。

本调查对2014—2017年我院碳青霉烯类抗菌药物的使用情况进行分析，结果显示，我院碳青霉烯类抗菌药物销售金额占抗菌药物总销售金额的比例、总DDDs及AUD逐年升高，其中注射用亚胺培南西司他丁钠增长情况尤为明显。注射用亚胺培南西司他丁钠的DUI<1，提示其用药剂量可能存在不足；其药品说明书常规用法与用量为“对大多数感染推荐治疗剂量为1～2 g(以亚胺培南计)，分3～4次给药”，我院结合患者实际体质量及肾功能等情况，常规使用剂量为0.5 g(以亚胺培南计)，每8小时给药1次，日剂量为1.5 g，低于限定日剂量2.0 g，故致其DUI<1，但在使用过程中仍需进一步关注存在的用药剂量不足等不合理用药情况。妇科某病房碳青霉烯抗菌药物的使用量连续4年居第1位，可能与该病房收治妇科肿瘤、生殖道重建等需行大手术的患者较多有关。

本调查结果显示，近4年来我院碳青霉烯抗菌药物的使用量持续升高，且在妇科某病房的使用量始终居第1位，需制订长效抗菌药物管理机制，遏制该类抗菌药物的不合理应用，抑制其使用量的异常增长[10]。我院需在现有抗菌药物管理工作的基础上，进一步加强多科协助模式，即联合医务科、临床科室、信息科、药剂科、检验科及院感科等多学科，组建由感染性疾病、药学、临床微生物及院感管理等相关人员组成的专业技术团队，加强碳青霉素类抗菌药物的临床应用；定期对临床科室进行碳青霉烯类药物合理应用的相关培训，进一步提高临床医师的抗菌药物使用技术水平；同时，重点加强对妇科某病房的培训和教育，如围术期感染的预防、院内感染的控制等；通过信息系统，加强信息技术对碳青霉烯类药物的监测与管理，严格执行抗菌药物分级管理制度，从严控制碳青霉烯类药物的应用，以促进该类药物的合理应用[11-12]。

3.2 肠杆菌科细菌耐药率与碳青霉烯类抗菌药物DDDs的关系

我院检出率高的肠杆菌科细菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率较低，与碳青霉烯类抗菌药物的DDDs之间亦无相关性。主要原因可能是肠杆菌科对碳青霉烯类抗菌药物的主要耐药机制是获得性产碳青霉烯酶，其次是产超广谱β-内酰胺酶或产β-内酰胺酶并同时伴有膜孔蛋白缺失，在后一种机制中，膜孔蛋白缺失通常不稳定，因此对耐药性增加的作用有限[13]。目前，肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率较低，但随着广谱抗菌药物的不合理应用，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌已经出现，虽然数量不多但却不断有新的耐药种类出现，“超级细菌”新德里金属-β-内酰胺酶Ⅰ的出现就已敲响了警钟[14-15]。因此，必须加强碳青霉烯类抗菌药物临床合理应用的管理，减少和延缓细菌耐药。