大容量全肺灌洗治疗尘肺病及其他肺疾患15 000例报告

陈刚 袁扬 马国宣 孙玉香 缪荣明

大容量全肺灌洗(whole-lung lavage，WLL)是近30年发展起来的新技术，该技术自应用于肺泡蛋白沉积症(PAP)治疗以来，逐步扩展到尘肺病治疗，近30年来该技术不断完善，对其疗效及安全性研究不断深入，技术方法不断成熟，临床实践证明，WLL治疗尘肺病安全有效，被越来越多的患者接受。我院1991年3月至2018年8月完成13 787人，15 000例次WLL治疗，均取得满意疗效，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料 本组病例中国13 767例，越南19例，俄罗斯1例。男13 713例，女74例；年龄18～72岁，平均年龄(56.8±5.8)岁。尘肺病13 698例，其他肺疾病89例。尘肺病种类：13 698例尘肺病中，煤工尘肺7 628例(55.7%)、硅肺5 914(43.2%)、电焊工尘肺74例(0.5%)、水泥肺33例(0.2%)、其他尘肺49例(0.4%，表1)。其他肺疾病包括：肺泡蛋白沉积症44例、肺内异物13例、慢性支气管炎11例、肺间质纤维化10例、支气管扩张8例、哮喘3例。尘肺病分期依据我国《尘肺病诊断标准》GBZ70－2002[1]及《尘肺病诊断标准》GBZ70－2009[2]。

1.2 13 698例尘肺病分期情况(表2)

1.3 1991—2018年患者合并症情况(表3)

表1 1991—2018年13 787例患者病情情况[n，(±s)]

表1 1991—2018年13 787例患者病情情况[n，(±s)]

年份 人数 男 女 最高年龄/岁最低年龄/岁平均年龄/岁 煤工尘肺 硅肺 电焊工尘肺 其他尘肺 其他肺疾病1991—1994 528 528 0 58 38 48.32±4.21 350 159 6 13 0 1995—2003 1 280 1 244 36 69 18 52.51±5.48 760 444 12 38 26 2004—2018 11 979 11 941 38 72 19 58.94±9.44 6 518 5 311 56 31 63合计 13 787 13 713 74 72 18 7 628 5 914 74 82 89

表2 13 698例尘肺病分期情况(n)

表3 1991—2018年患者合并症情况(n)

1.4 适应证选择 ①煤工尘肺、硅肺与其他各种无机粉尘所致的尘肺及肺内粉尘沉着症。②重症和难治的下呼吸道感染，如难治的喘息性支气管炎，支气管扩张症。③肺泡蛋白沉积症。④慢性哮喘持续状态。⑤异物吸入的清除。⑥肺功能检查：肺活量(VC)、最大通气量(MVV)达到预计值70%；呼气流速峰值(PEF)、用力肺活量25%～75%的最大流速(FEF 25%～75%)，第一秒时间肺活量(FEF 1.0)，弥散功能(DLCO)均达到预计值70%。⑦动脉血氧分压[p(O2)]大于70 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。⑧心、肝、肾功能及各项化验指标均正常。

1.5 禁忌证标准 严重气管及支气管畸形，致使双腔支气管导管不能就位者；合并有活动性肺结核；胸膜下有直径大于2 cm的肺大泡；重度肺气肿；重度肺功能低下；合并心、脑、肝、肾等主要脏器严重疾病或功能障碍；凝血机能障碍；恶性肿瘤或免疫机能低下等。

1.6 规范的WLL方法

1.6.1 术前准备 入院后完善各项检查，进行健康教育及心理疏导，与患者做好沟通，仔细询问病史、过敏史等，了解有无手术禁忌证。告知患者要戒烟酒、预防上呼吸道感染，指导督促患者进行有效咳嗽、呼吸功能锻炼。术前要创造良好的睡眠环境，睡前给予镇静剂，按全麻手术常规于术前8～10 h禁食禁饮，术日监测生命体征、脉搏氧饱和度及心电图变化，术前胸透检查，术前30 min肌肉注射安定10 mg、阿托品0.5 mg，低流量吸氧。对病情较重，肺功能损害者入院后进行抗炎、平喘、扩张气管治疗。

1.6.2 肺灌洗术中 ①WLL麻醉方法常规进行[3-4]：麻醉诱导后，待患者意识消失，肌肉松弛满意后，插入双腔支气管导管，确定双腔管就位准确、两肺分隔满意后，一侧肺纯氧通气，另侧肺反复灌洗。麻醉维持配制异丙酚60 mL，瑞芬太尼1 000 μg＋生理盐水50 mL。以异丙酚1～3 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.05～0.1 μg/(kg·min)的速度用微量泵持续泵注，术中根据患者循环情况和麻醉深浅酌情调整麻醉药注入剂量。术中监测生命体征、心电图、脉搏氧饱和度，呼气末二氧化碳分压、肺顺应性、气道压、潮气量、每分钟通气量等呼吸力学等指标，间断进行动脉血气分析监测。②灌洗方法：按照《大容量全肺灌洗术医疗护理常规及操作规程》[5]进行。

1.7 疗效观察 全部患者观察治疗后7～10 d症状变化；对126例治疗后3～6个月及45例治疗后2～3年患者来院随访进行疗效观察，观察临床症状、感冒及上呼吸道感染次数、体质体力变化、肺功能、胸片表现；对治疗后6～10年患者按照严格的配对条件进行远期疗效观察，获取资料完整的治疗组30例及对照组30例，观察临床症状、肺功能、胸片变化；选择1994—1999年同一矿区，尘肺期别相同、工种相同、年龄及尘肺确定诊断时间±2年、符合肺灌洗条件的现存活的253例尘肺患者(暴露组即灌洗组54例，对照组即非灌洗组199例)纳入队列，以回顾性队列研究方式进行生存质量、死亡率等调查。

1.8 灌洗回收液检测 对115例患者测定灌洗回收液中细胞总数及粉尘含量，对粉尘中的游离二氧化硅(SiO2)进行X线衍射定量分析，并采用扫描电镜测定回收液中粉尘粒径、分散度和形貌。

1.9 肺表面活性物质(PS)丢失研究 选取尘肺观察对象、Ⅰ期、Ⅱ期尘肺患者共30例。测定术后0 min、10 min、30 min、60 min各组患者支气管肺泡灌洗液中PS含量，记录术前及术后0 min、10 min、30 min、60 min、90 min、120 min时各组患者肺顺应性值，分析PS恢复水平与肺顺应性的关系。

1.10 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件处理，数据均进行方差齐性及正态性检验，计量资料以(±s)表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用X2检验；组间数据采用方差分析，组内不同点比较采用Q检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 灌洗方式 13 787人15 000例次WLL，双肺同期灌洗10 801例次，占72.0%，单肺分期灌洗1 213人2 426例次，占16.2%，仅灌洗一侧肺1 773例次，占11.8%。

2.2 灌洗回收液检测 对115例患者灌洗回收液进行分析，灌洗回收液中细胞总数为3.2×108～1.23×1010个，吞尘巨噬细胞(alveolar macrophage，AM)占87%～95%，AM分为幼稚型、成熟型、衰老型和坏死型4种类型，中性粒细胞和淋巴细胞占5%～10%。清除粉尘量每侧肺平均3 000～5 000 mg，其中游离SiO270～200 mg；粉尘最大粒径7.5 μm，分散度0.5～7.5 μm。

2.3 患者治疗后症状改善情况 肺灌洗后即觉灌洗肺呼吸轻松，通气量明显增大。WLL术后胸闷、胸痛、气短的好转率分别为99%、86%、88%，术后胸片、肺功能无明显变化。45例2～3年观察胸片表现无变化，肺功能显示小气道(FEF50、FEF25)及弥散功能(DLCO)改善(表4)。自身对照58例术后6～7年肺功能与术前比较，无明显变化，表明肺灌洗后对肺功能无损害(表5)；治疗后6～7年胸片病变进展、明显进展率，治疗组为16.4%(5/30)，明显低于对照组43.3%(13/30)(P＜0.01)；稳定率治疗组为83.3%(25/30)，高于对照组的56.7%(17/30)(P＜0.05，表6)。

表4 45例2～3年肺功能变化(±s)单位：%

表4 45例2～3年肺功能变化(±s)单位：%

注：与治疗前比较，*P＜0.01；与治疗前比较，#P＜0.05。

时间 FVC FEV1.0 MVV FEF50 FEF25 DLCO治疗前 108.1±12.4 99.21±12.4 99.95±21.6 65.2±7.8 54.6±8.9 94.3±6.9治疗后2～3年 97.3±15.2# 93.84±15.2 85.14±20.8* 75.2±8.9* 78.1±7.6* 111.1±5.9*

表5 58例抽样随访病例WLL后肺功能情况(±s) 单位：%

表5 58例抽样随访病例WLL后肺功能情况(±s) 单位：%

项目 治疗前 治疗后10 d 治疗后2～3年 治疗后4～5年 治疗后6～7年FVC 98.1±7.9 90.1±1.5 99.0±3.1 97.4±3.6 95.5±9.2 FEV1.0 98.0±13.2 89.9±8.9 92.9±14.5 92.3±19.2 89.2±18.3 MVV 92.2±13.4 89.5±8.9 88.1±9.9 92.1±19.2 84.1±19.4 Dlco 96.3±7.2 95.1±3.1 98.0±3.7 95.0±3.21 93.0±10.5

表6 60例尘肺患者WLL治疗后7～8年胸片比较[n(%)]

2.4 灌洗组与非灌洗组QL综合得分和各维度得分比较 对253例尘肺患者进行生活质量问卷调查，灌洗组的生存质量综合评价优于非灌洗组，差异有高度统计学意义(P＜0.01)。灌洗组在躯体感觉、生理功能和社会活动等维度的生存质量优于非灌洗组，差异有统计学意义(P＜0.05)；在心理功能和其他维度上，灌洗组与非灌洗组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，按同一年龄段、同一接尘年限、期别相同、接尘性质相同分层比较，灌洗组生存质量优于非灌洗组(P＜0.05，表7)。

表7 灌洗组与非灌洗组QL综合得分和各维度得分比较(±s) 单位：分

表7 灌洗组与非灌洗组QL综合得分和各维度得分比较(±s) 单位：分

QL指标 灌洗组(54例) 非灌洗组(199例) t值 P值综合得分 32.44±9.212 38.33±10.477 3.75 0.001躯体感觉 7.78±2.969 9.07±2.949 2.841 0.005生理功能 6.61±2.460 8.20±2.886 3.687 0.001心理功能 6.87±2.862 7.77±3.094 1.933 0.054社会活动 6.02±1.858 7.64±2.574 4.325 0.001其他 5.15±1.806 5.50±1.705 1.318 0.189

2.5 灌洗组与非灌洗组人年死亡率比较 研究表明灌洗组与非灌洗组的人年死亡率差异无统计学意义(P＞0.05)，灌洗干预的RR＝0.335(95%CI＝0.096～1.174)，AR＝536.7/10万；标化后RR＝0.244，AR＝196.15/10万。表明肺灌洗干预与尘肺死亡率有较强的联系，肺灌洗有降低尘肺死亡的趋势(表8)。

2.6 30例尘肺患者WLL术后PS恢复水平比较PS丢失研究中，尘肺观察对象(0+期)、Ⅰ期、Ⅱ期尘肺患者术后0 min、10 min、30 min、60 min 4个时间点的PS比较，差异均有高度统计学意义(P＜0.01)。各组术后10 min时较术后0 min已有明显恢复，差异有高度统计学意义(P＜0.01)。各组术后30 min、60 min时PS水平随着时间的延长有更好的恢复表现，差异有高度统计学意义(P＜0.01，表9)。

表8 灌洗组与非灌洗组人年死亡率比较

表9 30例尘肺患者WLL术后PS恢复水平比较(±s) 单位：mg/L

表9 30例尘肺患者WLL术后PS恢复水平比较(±s) 单位：mg/L

注：与术后0 min组比较，*P＜0.01；与术后10 min组比较，#P＜0.01；与术后30 min比较，△P＜0.01。

组别 例数 术后0 min 术后10 min 术后30 min 术后60 min观察对象(0+期) 10 197.78±38.76 486.35±45.89* 537.57±57.41*# 742.66±58.70*#△Ⅰ期 10 155.97±36.41 434.50±42.56* 531.39±62.69*# 722.96±52.39*#△Ⅱ期 10 114.25±26.57 163.79±44.46* 491.78±52.72*# 621.46±54.11*#△

2.7 并发症情况 WLLL并发症发生情况与医务人员技术熟练程度、操作规范情况、病情轻重程度等密切相关。①1994年前，由于临床经验欠缺，操作不熟练，共灌洗697例，并发症发生率高达48.1%(335/697)，其中低钾血症81例、静脉炎66例、低氧血症55例、通气肺漏水45例、二氧化碳潴留37例、心律失常11例、支气管痉挛10例、肺渗血10例、术后发热10例、消化道应激性溃疡4例、气胸2例、深静脉血栓2例、术后肺不张2例。②1995—2004年灌洗1 778例，并发症为8.4%(149/1778)，低钾血症27例、静脉炎26例、低氧血症22例、通气肺漏水15例、二氧化碳潴留12例、心律失常7例、支气管痉挛18例、肺渗血8例、术后发热5例、消化道应激性溃疡3例、气胸2例、深静脉血栓2例、术后肺不张2例。③2005年后《大容量全肺灌洗术医疗护理常规及操作规程》出版后，规范了各操作环节，并发症逐年下降。2004—2018年灌洗12 525例，并发症为1.24%(156/12 525)，低钾血症23例、静脉炎3例、低氧血症29例、通气肺漏水11例、二氧化碳潴留13例、心律失常12例、支气管痉挛35例、肺渗血10例、术后发热4例、消化道应激性溃疡3例、气胸8例、肌间静脉血栓3例、术后肺不张2例。各组间比较差异有统计学意义(P＜0.01)。

3 讨论

3.1 肺灌洗疗效 肺灌洗经历了气道冲洗(bronch lavage，BL)、支 气 管 肺 泡 灌 洗 (bronch alvaolar lavage，BAL)及WLL三个发展阶段。1967年，Ramirez-R单肺分期灌洗治疗肺泡蛋白沉积症；1982年Mason采用肺灌洗治疗一例尘肺病；1991年我院创立双肺同期灌洗技术；2004年，我院《大容量全肺灌洗术医疗护理常规及操作规程》通过鉴定。这四个里程碑式发展，使WLL技术走向成熟并得以推广应用，肺灌洗治疗尘肺病的安全性及有效性逐步得到认可，适应证不断扩大，并逐步应用于肺泡蛋白沉积症、肺内异物误吸、支气管扩张、慢性支气管炎等疾病的治疗。

尘肺纤维化不能逆转，目前尚无有效的药物能阻止肺纤维化进展。粉尘引起的肺泡巨噬细胞破坏崩解，使肺组织发生损伤是尘肺病发生发展的重要环节。肺内残留的粉尘还继续与肺泡巨噬细胞发生作用，这是尘肺患者虽脱离粉尘环境，病变仍继续升级的主要原因。WLL的治疗机制不是针对肺纤维化而是针对尘肺患者始终存在于肺部的粉尘和炎性细胞性肺泡炎而采取的治疗措施。WLL清除大量粉尘及吞尘巨噬细胞，是一种病因疗法，从而达到改善症状，保护肺功能，提高生活质量，阻止病变发展的作用。本结果显示，肺灌洗术后患者胸闷、气短、咳嗽、咳痰等症状明显改善，肺功能显示小气道及弥散功能改善明显；通过对60例配对资料治疗后7～8年观察：胸部X线片病变进展、明显进展率，治疗组明显低于对照组，稳定率治疗组明显高于对照组，提示WLL有延缓尘肺病变升级的作用，对于保护尘肺患者的肺功能，维护其劳动能力、提高生活质量具有较好的效果。目前，我院对尘肺病治疗是以肺灌洗为主的综合治疗措施。肺灌洗后协同内科综合治疗可达到改善症状，促进WLL术后肺功能恢复，减少不良反应作用，包括氧疗、营养支持治疗、呼吸功能锻炼、抗炎、化痰、平喘、改善肺循环等治疗及雾化吸入、机械辅助排痰、激光、中医药透等理疗措施。

WLL能否洗出肺间质内沉积尘，即肺灌洗深度如何，通过肺间质封闭技术证实[6]WLL不仅能排出肺泡内残存的粉尘及吞尘巨噬细胞，尚能排出肺间质内沉积的尚未包裹的粉尘及吞尘巨噬细胞。实验结果表明，大鼠硅肺WLL间质中SiO2尘和PAM的排出量分别占全部排出量的93%和66%，间质排尘是WLL排尘的主要来源。

周云芝等[7]对WLL前后右主支气管内径、右上叶支气管后段支气管内径及右中叶支气管内侧段支气管内径测量，结果表明肺灌洗后双肺平均重量、肺密度、肺平均CT值较灌洗前降低，部分支气管、肺段亚段支气管内径较术前扩大，提示灌洗后增加了肺的含气量，提高了肺的通气功能，为WLL术后肺功能和临床症状的改善提供了形态学基础。

3.2 肺灌洗的安全性 WLL是对有病变的肺进行治疗，同时也用病变肺进行呼吸管理，灌洗过程施行单肺通气，易导致低氧血症。术中间断采用纯氧正压通气、交替负压吸引的技术，克服了低氧血症等不良反应，并创立了双肺同期灌洗新技术，使WLL技术逐渐成熟，我院经过十余年WLL实践，解决了疑难复杂肺灌洗[8]，编著了《大容量全肺灌洗术医疗护理常规及操作规程》，规范了WLL各环节[9]，使WLL并发症逐年降低，目前已降至3%以下。肺灌洗术中PS丢失研究表明，WLL后PS有一过性丢失，但10～30 min后逐渐恢复；动物试验证明[10]，肺灌洗后肺泡基底膜有一过性充血、水肿改变，24～48 h逐渐恢复，均证明了肺灌洗的安全性。

WLL不良反应及并发症发生与操作规范程度、病情及合并症情况密切相关[11]。保障WLL安全性的措施：1)完善术前检查，严格筛选适应证，除外禁忌证。在适应证选择中，尘肺期别及合并症是重要因素，采用风险指数积分法选择[12]。2)麻醉医师熟练的插管技术，经验丰富的临床医师操作。3)采用听诊法、气道压判定、纤维支气管镜检、“水杯气泡法”进行两肺分隔判断。4)于灌洗第3、6、9、12次末应用“加压通气”技术。5)每侧肺灌洗毕及时应用速尿、地塞米松、654-2、氨茶碱等药物，促进残余液排出及吸收。6)采用精确调整肺通气量[13]，规范使用PEEP[14]，促进灌洗肺顺应性恢复。7)术中应用布地耐得、异丙托溴胺雾化吸入治疗，促进灌洗肺功能恢复。8)严格掌握第二肺灌洗条件。灌洗侧肺肺内残留液基本排出和吸收，灌洗侧肺呼吸音基本恢复；灌洗侧肺顺应性接近灌洗前水平，气道压降到30 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)以下；该侧肺单肺通气3 min后，血氧分压大于300 mmHg，无明显酸碱紊乱；钾离子及生命指征正常。9)延长麻醉维持时间，严格掌握停止麻醉条件。灌洗毕，双肺通气至双肺湿音消失；灌洗侧肺气道压降至30 cmH2O以下；血气分析p(O2)在300 mmHg以上，无酸碱失衡；钾离子及生命指征正常。10)采用阶梯式停止麻醉方法停止麻醉药物[15]，停止麻醉后减少对患者一切刺激，提高拔管安全性。11)严格掌握拔管条件。意识清楚；肌力Ⅳ级以上；自主呼吸潮气量恢复6～8 mL/kg；生命指征平稳。12)停止麻醉后及时调整呼吸机通气模式[16]，使其自主呼吸与呼吸机同步，减少人-机对抗，提高患者耐管性，降低应激反应。13)术中监测血气分析，调整呼吸参数，及时补充电解质，纠正酸碱紊乱。14)采用精细化护理方法[17]加强术中、术后护理，术中麻醉诱导及维持选用上肢大血管并应采用50%的葡萄糖10 mL＋Vit-B12500 μg湿敷；停止麻醉前予1%利多卡因20 mg静注；补钾选上肢静脉；发现血管周围有渗出、血管红硬时予95%酒精湿敷、红外线照射。间断按摩活动四肢防止静脉炎及静脉血栓形成。15)术后注意保暖，加强营养，预防感冒，继续呼吸功能锻炼，雾化吸入、排痰治疗、激光照射等理疗措施。16)积极抗炎、祛痰、扩张气管、减轻肺水肿、改善肺循环等治疗。我院27年余来的临床实践证实，WLL治疗尘肺病以其药物不可替代，病因、对症同时治疗及其满意的疗效、安全性等优势，被越来越多的患者所接受。规范化的WLL方法，是治疗尘肺病的一种安全有效的实用技术。