紫杉醇新剂型与抗肿瘤的研究

林菲

【摘 要】紫杉醇可促使肿瘤细胞的有丝分裂终止及使肿瘤细胞凋亡，是一种有效的抗肿瘤化疗药物，然而其有水溶性差和毒性严重的缺点。紫杉醇新剂型能够有效改善药物的溶解性，减轻毒副作用，打破这些应用限制。本文综合叙述了紫杉醇的抗肿瘤作用及其新剂型研究进展。

【关键词】紫杉醇；肿瘤；毒副作用；新剂型

【中图分类号】R749.053

【文献标志码】

B 【文章编号】1005-0019（2018）12-016-01

引言

紫杉醇（英文名称Paclitaxel， 商品名称Taxol） 是一种最早是从短叶红豆杉的根、叶及树皮中分离得到的二萜类化合物，不易溶于水，易溶于丙酮、氯仿等有机溶剂。经过各国科研人员临床实验证明其主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌，另外对肺癌、子宫癌、肺癌、食道癌等多种癌症也有一定作用。自从紫杉醇被发现以后，由于其应用范围很广且世界癌症患者数量的增多，它的需求也在迅速增加。目前，紫彬醇作为治疗肿瘤化疗药物被广泛应用，并引起了世界各国对它更加深入的研究。

1 紫杉醇的抗肿瘤作用

1.1 作用机理 许多科学家通过实验总结出，用同位素示踪法的原理，来发现紫杉醇可以结合到微管（微管是细胞分裂的一个重要条件，因为它是一种极性的细胞骨架）上，而微管与紫杉醇的接触会产生出许多细胞，而这些细胞会积累大量的微管，从而抑制了微管的解聚，而这就对细胞的功能造成了许多干扰，尤其是能抑制纺锤体形成，从而使肿瘤细胞的有丝分裂停止在 G2 期和 M 期，直至最终的死亡[1]。另一方面，科学家们通过更加深入的研究，发现了紫杉醇还有调节体内免疫功能的作用。紫杉醇可以增加巨噬细胞的活性，巨噬细胞的活性增加就可以释放出肿瘤坏死因子TNF-α、白介素IL-1以及干扰素IFN-α，IFN-β等细胞因子，从而起到抑制和杀死肿瘤细胞的作用[2]。

1.2 作用特点 由于紫杉醇不易溶解在水中，而比较容易溶解在聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇相互混匀在一起的溶媒中，所以在临床应用中，会使用聚氧乙烯蓖麻油去当溶剂以此来提高紫杉醇溶解性，但同时它又存在一些缺点。当聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放出组胺，组胺作为一种非常重要的化学递质，释放时会使毛细血管舒张和并增强其通透性，促进血浆从毛细血管中滤出，从而使人体呈现出过敏反应。另外，当聚氧乙烯蓖麻油进入血液后，会形成一些微小颗粒，这些颗粒聚集在紫杉醇分子周围，将其包裹起来，这样就会使紫杉醇不容易扩散游离至组织间，从而减弱紫杉醇的抗肿瘤作用[3]。由于这种缺点过于突出，因此改善紫杉醇的水溶性，对紫杉醇的新制剂进行开发和应用就成了科学家们研究的主要方面。

1.3 毒副作用 注射紫杉醇需要用到输液器，而通过科学家研究发现，二乙烯己基邻苯二甲酸盐在人体中会引发很严重的中毒反应，而二乙烯己基邻苯二甲酸盐就存在于输液器中，这会使得传统紫杉醇药物的危险性大大的增高。过敏反应便是其中一个非常严重毒性反应 ，该反应的主要表现是血压下降、 支气管痉挛、 胸闷或全身泛发性荨麻疹等，给患者带来极大的危险。与此同时科学家还发现，紫杉醇的溶剂聚氧乙烯蓖麻油能溶解这种盐。紫杉醇还会表现出很常见的神经毒性，主要为感觉系统表现，如肢体麻木、丧失感觉、伴有疼痛感等，因此这种毒性也使紫杉醇的剂量有了一定的限制。另外， 紫杉醇还会产生各种不良反应，比如会致使人体脱发、产生肌肉疼痛感、毛囊炎、静脉炎等多种反应。因此近年来科学家们为了减少紫杉醇的毒性、提高抗肿瘤作用研制研发了很多紫杉醇的新剂型。为了减轻药物的毒副作用为目的，研制许多改良紫杉醇溶解性的新药。相信更多新剂型的研制研发和应用克服传统剂型的缺点使紫杉醇的疗效得到显著提高，给癌症患者带来更大的福音[4]。

2 紫杉醇新剂型

开发新剂型的主要目的是改善紫杉醇的溶解性、减小其毒副作用以此克服传统剂型的缺点。目前现阶段科学家们已经研发出了很多的紫杉醇新剂型，主要包括乳剂、紫杉醇脂质体、纳米粒等不同剂型。

2.1 紫杉醇乳剂 乳剂又称乳状物，是一种液体制剂，由油相、水相和乳化劑组成，常用来制备脂溶性较好的药物。科学家Qi[5]就对紫杉醇乳剂进行了研究，他用牛的血清蛋白·葡聚糖作为乳剂，通过改变一些因素来优化紫杉醇乳剂作用效果。实验研究发现，紫杉醇乳剂最佳粒径为200nm左右，这时，紫杉醇乳剂有着良好的物理稳定性和生物相容性，并且容易制备。除此之外，紫杉醇乳剂相比较传统的紫杉醇注射剂，在临床中，发现其有更好的抗癌效果，更低的毒副作用。此外Xia等也做了相关研究，他通过一系列手段制备出135nm粒径的紫杉醇乳剂。进一步研究发现，用115℃高压蒸煮30分钟后该乳剂在的外观、粒径、含量和pH值几乎无改变。经过他大量长期实验发现，保存在6℃下12个月该乳剂依然能保持稳定。该乳剂与含聚氧乙烯蓖麻油的传统紫杉醇注射剂相比，耐受性好，没有过敏等不良反应，工业化量产和应用到临床的前景非常好。乳剂的主要优点是不需要稀释或由药房调配就能容易获得稳定的药物乳液，但研发这类药物的关键就要关注它的效性和安全性[6]。

2.2 紫杉醇脂质体 脂质体是应用高科技将紫杉醇包在的脂质微粒中，这种微粒很小直径仅直径为微米至纳米级，一般由微磷脂、胆固醇等材料组成，跟生物细胞膜相似，有着磷脂双分子层结构。因为磷脂为既亲油又亲水， 所以脂质体不仅能作为脂溶性药物的载体， 还能够作为水溶性药物的载体 。紫杉醇脂质体的出现，改变了紫杉醇的溶媒，使传统紫杉醇注射剂中聚氧乙基代蓖麻油的复合溶媒的毒副作用显著减小。有研究报道指出， 紫杉醇注射液的耐受量最大仅为30mg /kg，而紫杉醇脂质体的静脉给药耐受量是注射液的六倍还多， 由此发现紫杉醇脂质体在动物体内的毒副作用明显比传统的紫杉醇注射剂要小很多。另外，Cabanes等用相同32.5mg /kg剂量连续 3天进行静脉给药实验， 结果显示紫杉醇注射液表现出强烈的毒性，该组的小鼠全部死亡，而紫杉醇脂质体组毒性少小鼠全部存活。从中我们可以看出 ， 紫杉醇注射液和紫杉醇脂质体的抗瘤活性相近，但脂质体的毒性明显少于紫杉醇注射液。此外还有一些紫杉醇脂质体的一些体内试验证实紫杉醇脂质体的最大耐受剂量比传统紫杉醇耐受剂量高出约2～7倍[7]。

2.3 纳米粒 纳米粒是一种粒度在0.1～100 nm超细微粒，有许多优良特性主要包括表面反应活性高、表面活性中心多、催化效率高、吸附能力强等。为了使其能够长循环，纳米粒一般采用新型共聚物作为制备的材料，并用肝素、聚维酮、唾液酸及人血白蛋白等进行修饰。至今已研制出来的新剂型中，来自美国一家公司的新型紫杉醇制剂Abraxane，Capxol（ABI-007）是是紫杉醇新制剂研究中的一个比较成功的例子。它是以人血白蛋白为共聚物形成的紫杉醇的白蛋白纳米悬浮液，通过高压振动技术再制成冻干粉剂。静脉注射时，可以直接用15 mL 的生理盐水将其进行稀释溶解，形成直径 为120 ～ 150 nm 的纳米粒紫杉醇悬浮液[8]。这就使纳米粒显示出两个优点，它能减少滴注时间，无需担心过敏反应的发生。因此它自从2005 年 1 月在美国上市以來，已经在欧盟、加拿大等全球许多的地区和国家上市，得到广泛应用。

2.4 其他 除了以上几种新剂型外，开发水溶性好的紫杉醇前体药物也是常用的剂型设计手段。通过构效关系研究证明，对紫杉醇的化学结构进行改造能显著地提高紫杉醇药物的水溶性并且增强它的抗癌活性。

此外，用环糊精包合物等制成的紫杉醇包合物能明显增加药物的溶解度。与紫杉醇传统剂型相比，紫杉醇包合物更加容易溶于水、抗癌活性也更好并且毒副反应也少。

以上研究表明 ，紫杉醇的各种新制剂能一定程度上提高其抗癌效果并减轻全身不良反应，并且每种新剂型各具特点，但是他们都存在一些问题，优缺点并存，所以并不能从根本上取代传统的紫杉醇注射剂。现在新剂型仍处于实验的初级阶段，还有待将来综合物理、化学、生物等多种学科的进一步深入研究。

结语

紫杉醇是一种很有效的抗肿瘤化疗药物，但是其水溶性差以及具有严重的毒性作用在一定程度上限制了紫杉醇的广泛应用。紫杉醇新剂型能够有效改善药物的溶解性，减轻毒副作用，打破这些应用限制，从而对促进紫杉醇抗肿瘤的广泛应用具有重要的意义。期待紫杉醇新剂型可以向更多的方向蓬勃发展，更好地为人类健康服务并造福于癌症患者。

参考文献

[1] Schiff P B， Fant J， Horwitz S B. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol.[J]. Nature， 1979， 277（5698）：665.

[2] 包怡红， 王振宁. 紫杉醇的研究概况及发展趋势[J]. 中国林副特产， 2003（2）：5-7.

[3] 张晓静， 张频. 紫杉醇新剂型的开发及临床研究进展[J]. 癌症进展， 2007， 5（1）：66-72.

[4] 何伍， 刘洋. 紫杉醇新剂型及研究进展[J]. 世界临床药物， 2009， 30（5）：297-300.

[5] Qi J， Huang C， He F， et al. Heat-treated emulsions with cross-linking bovine serum albumin interfacial films and different dextran surfaces： effect of paclitaxel delivery[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences， 2013， 102（4）：1307-1317.

[6] 陈孟夏， 尹登科， 梁杰，等. 紫杉醇新剂型的研究进展[J]. 中国现代应用药学， 2009， 40（3）：137-140.

[7] 张晓静， 张频. 紫杉醇新剂型的开发及临床研究进展[J]. 癌症进展， 2007， 5（1）：66-72.

[8] 滕小玉， 管忠震， 姚志文，等. 晚期实体癌患者对不含聚氧乙烯蓖麻油注射用紫杉醇白蛋白纳米粒悬浮液的临床耐受性研究[J]. 癌症， 2004， 23（s1）：1431-1436.