阿比特龙醋酸酯的合成

2018-11-06柯永新薛金辉

浙江化工 2018年10期

柯永新，薛金辉

（浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014）

0 引言

阿比特龙醋酸酯是一种用于治疗去势抵抗性前列腺癌的口服CPY17酶抑制剂，它通过抑制雄激素的合成关键酶17-α羟化酶和C17、C20-裂解酶，来抑制前列腺患者体内肿瘤标志物前列腺特异性抗原（PSA）的水平[1-6]，使得肿瘤细胞萎缩，从而达到治疗目的。该药物商品名为Zytiga，化学名为（3β）-17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3醇醋酸酯，于2011年4月28日经美国FDA批准上市，是继卡巴他赛后去势抵抗性前列腺癌治疗的又一突破，上市不久，便凭借良好的药效和安全性，得到广泛的认可，同年7月，在欧盟上市，2015年5月进入中国市场[7]。

目前报道的阿比特龙醋酸酯的合成路线，主要有两条：（1）原料为去氢表雄酮醋酸酯（6）[8]，在有机碱 2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶（DTBMP）作用下，与三氟甲磺酸酐反应，生成3β-乙酰氧基雄甾-5，16-二烯-17-三氟甲磺酸酯，产物添加Pd-Cl2（PPh3）2催化剂，与二乙基（3-吡啶基）-硼烷发生suzuki偶联反应得到目标产物阿比特龙醋酸酯（5），总收率48.7%。该路线步骤少，但要使用价格昂贵的三氟甲磺酸酐和二乙基（3-吡啶基）-硼烷。（2）选用去氢表雄酮做原料（1）[9]，在硫酸肼催化下与水合肼作用，生成去氢表雄酮17-腙（2），再经四甲基胍（TMG）催化，与碘单质反应生成17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醇（3），再在 PdCl2（PPh3）2催化下，与二乙基（3-吡啶基）-硼烷发生suzuki偶联反应得到阿比特龙（5），最后乙酰化羟基得到阿比特龙醋酸酯（6），总收率41.5%。此路线仍然要使用到二乙基（3-吡啶基）-硼烷，而且还要消耗大量的碘单质，不经济不环保。

本文对以上路线的缺点做了工艺上的改进，选用去氢表雄酮（1）做原料，稀硫酸催化，与水合肼缩合，添加三氯异氰尿酸（TCCA）进行氧化碘代，碘代产物（3）再与格式试剂（4）反应，经乙酰化得到阿比特龙醋酸酯（6），避免了二乙基（3-吡啶基）-硼烷的使用，减少了碘单质的用量，如图1所示。

1 实验

1.1 试剂与仪器

图1 阿比特龙醋酸酯的合成路线

熔点用德国Büchi B-540熔点仪测定，核磁共振仪为Bruker Model AvanceⅢ 500 MHz。薄层色谱使用薄层硅胶板（TLC，烟台江友硅胶），柱层析使用200～300目柱层析硅胶（青岛海洋化工），其他所用试剂均为分析级。

1.2 去氢表雄酮17-腙（2）的合成

称取3.0 g去氢表雄酮，加入60 mL乙醇，搅拌溶解，再加入1.83 g水合肼（85 w%）和0.22 g（0.05 mmol）稀硫酸（0.25 mol/L）的混合溶液，室温下搅拌42 h，TLC监测反应完全，加入60 mL水，搅拌0.5 h，再放入300 mL水中自然析晶2 h，过滤，滤饼用水洗涤3次，收集滤饼，干燥得到白色固体粉末 3.08 g，收率 98%，mp：203℃～206℃，HPLC 检测纯度 99%，（文献[10]：收率 98%，mp：204℃～206℃）。

表征数据：1H NMR （500 MHz，CDCl3） δ 5.36 ～5.37 （m，1H，6-H），δ4.76 （s，2H，NH2），δ 3.50～3.55 （m，1H，3α-H），1.04（s，3H，18-H），0.87（s，3H，19-H）.

1.3 17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醇（3）的合成

称取碘单质 0.8 g（3.3 mmol），溶解在 80 mL无水乙醚中，搅拌溶解，降温至0℃，缓慢加入TCCA 0.9 g（3.7 mmol），控温0℃滴加四甲基胍（TMG） 2.0 g（16.8 mmol），搅拌均匀，开始滴加去氢表雄酮腙（1.0 g，3.3 mmol）的四氢呋喃（35 mL）溶液，控制反应温度0℃～5℃，滴加结束后，撤去冰浴，室温下反应1 h，反应液过滤，滤液旋干溶剂，得到的油状物在氮气保护下于90℃下加热4 h，加入适量乙酸乙酯回流，过滤，滤液分别用弱酸性的水、饱和食盐水、纯水洗涤，收集有机层，过滤，浓缩，得到黄色固体1.3 g，乙醇：水=2∶1重结晶，得到淡黄色固体1.1 g，收率83%，mp：172℃～175 ℃，（文献[10]：收率 76%，mp：175 ℃～176 ℃）。

表征数据：1H NMR （500 MHz，CDCl3） δ 6.14～6.15 （m，1H，16-H），δ5.35～5.36 （m，1H，6-H），δ 3.49～3.57 （m，1H，3α-H），δ 1.04（s，3H，18-H），δ 0.76 （s，3H，19-H）.

1.4 3-吡啶溴化镁（4）的合成

取5.0 g 3-溴吡啶，加入50 mL无水四氢呋喃，氩气保护，室温下搅拌，缓慢滴加 32 mL（1 mol/L）异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液，滴毕，继续搅拌3 h，得到3-吡啶溴化镁的溶液，备用。

1.5 17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3β-醇（5）的合成

取 1.67 g（9 mmol）3-吡啶溴化镁，加入50 mL DMF，搅拌均匀，加入 1.76 g（4.5 mmol）17-碘代-雄甾-5、16-二烯-3β-醇、0.06 g 四（三苯基磷）钯，于35℃下反应6 h，TLC监测，反应结束，加入0.5 mol/L稀盐酸调节pH=2，室温搅拌0.5 h，加入乙酸乙酯和水各50 mL，饱和碳酸氢钠溶液调节水层pH=8，乙酸乙酯萃取三次，有机层加无水硫酸钠干燥，过短硅胶柱，滤液旋干后，得淡黄色固体，正己烷重结晶，得到白色固体1.10 g，收率 75%，mp：229℃～233 ℃，（文献[10]：收率 60%，mp：228 ℃～229 ℃）。

表征数据：1H NMR （500 MHz，CDCl3） δ 8.63（s，1H，Py 2-H），δ 8.46 （s，1H，Py 6-H），δ 7.65～7.66（d，1H，J=7.85 Hz，Py 4-H），δ 7.22～7.24 （dd，1H，J1=7.40 Hz，J2=4.40 Hz Py 5-H），δ 5.99～6.00（m，1H，Py 16-H），δ 5.39～6.40 （m，1H，Py 6-H），δ3.51～3.57 （m，1H，Py 3α-H），δ 1.07（s，3H，18-H），δ1.05 （s，3H，19-H）.

1.6 阿比特龙醋酸酯（6）的合成

取 17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3β-醇0.101 g（0.29 mmol），依次加入乙醚 5 mL，三乙胺0.047 g （0.46 mmol），4-二甲氨基吡啶 0.2 mg，搅拌均匀，再加入乙酰氯 0.024 g（0.31 mmol），于室温下搅拌7 h，TLC检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩，PE：EA=15∶1过柱处理，得到白色固体0.100 g，收率 90%，mp：144 ℃～146 ℃，（文献[10]：收率 84%，mp：142℃～144℃）。

表征数据：1H NMR （500 MHz，CDCl3） δ 8.63（s，1H，Py 2-H），δ 8.46 （s，1H，Py 6-H），δ7.68～7.70 （dd，1H，J1=7.85 Hz，J2=1.65 Hz Py 4-H），δ 7.24～7.26 （m，1H，Py 5-H），δ 6.01～6.02 （m，1H，Py 16-H），δ 5.42～6.43 （d，1H，J=5.1 Hz Py 6-H），δ 4.60～4.65 （m，1H，Py 3α-H），δ 2.04 （s，3H，CH3CO），δ 1.09 （s，3H，18-H），δ1.05 （s，3H，19-H）.