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非上呼吸消化道结外NK/T细胞淋巴瘤的不良预后因素分析*

2018-11-06马咪静杨珍珍尹美凤杨万秋丁梦杰朱利楠董萌张蕾李鑫孙振昌李玲王冠男张旭东张明智陈清江

中国肿瘤临床 2018年18期
关键词:生存期中位淋巴瘤

马咪静 杨珍珍 尹美凤 杨万秋 丁梦杰 朱利楠 董萌 张蕾 李鑫 孙振昌李玲 王冠男 张旭东 张明智 陈清江

结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type,ENKTCL)是一种少见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL),其发病率为NHL的5%~16%,占全部恶性淋巴瘤的2%~10%,恶性程度较高,生存期短,预后差,获得短暂缓解后易复发,生物学特性呈高度侵袭性,主要侵及鼻或面中线部,为进行性、破坏性病变。病理以血管损害、破坏、坏死为特征,80%~90%发生于鼻腔,部分发生于鼻腔外。ENKTCL根据原发病灶不同的解剖部位,分为上呼吸消化道来源ENKTCL(upper aerodigestive tract,UAT-ENKTCL)和非上呼吸消化道来源ENKTCL(non-upper aerodigestive tract,NUAT-ENKTCL)两种亚型,NUAT-ENKTCL占NKTCL的10%~20%,其发病率较UAT-ENKTCL更低[1-2]。NUAT-ENKTCL主要侵犯鼻腔外的结外部位,如皮肤软组织、胃肠道、脾脏、睾丸和肺等[3-5],恶性程度较高,多数患者发病时已处于晚期,对化疗反应较差。证实EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染与NKTCL的发生、发展密切相关,约80%~100%的鼻腔NKTCL组织中EBV阳性,而其他结外部位NKTCL的EBV检出率较低,约为15%~40%[6]。研究表明,EBV编码的小RNA(EBV encoded small RNA,EBER)阳性较阴性患者预后差[7]。由于NUAT-ENKTCL发病率较低,国内外相关报道较为少见,关于EBER表达、治疗前外周血EBV-DNA水平、LDH水平及其预后的相关性报道尚少。本研究回顾性分析郑州大学第一附属医院2011年1月至2015年12月收治的20例NUAT-ENKTCL患者临床病例资料,旨在为临床诊治提供依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析郑州大学第一附属医院2011年1月至2015年12月收治的NUAT-ENKTCL 21例患者,其中1例因经济原因未接受任何治疗且失访,预后不详。余20例纳入本研究,其中男性13例(65%),女性7例(35%),中位年龄为39(12~66)岁。所有病例均经病理和免疫组织化学确诊为ENKTCL,符合世界卫生组织(WHO)2016版造血淋巴组织恶性肿瘤分型更新系统结外NK/T细胞淋巴瘤的诊断标准。

1.2 方法

NUAT-ENKTCL为肿瘤原发于上呼吸消化道之外,如皮肤、胃肠道、肺脏等,发病时上呼吸消化道未见侵犯[8]。对20例NUAT-ENKTCL患者的性别、年龄、EBER表达与否、外周血EBV-DNA和乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)水平等进行分析。所有患者均采用电话随访、门诊和住院随诊的方式,随访截至2016年12月。总生存期(overall survival,OS)定义为确诊时间至因任何病因死亡的时间或随访截止时间。无进展生存期(progression free survival,PFS)定义为从接受治疗开始,至观察到疾病进展或发生因任何病因死亡之间的时间。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。预后单因素分析采用Kaplan-Meier法,多因素分析采用Cox比例风险回归模型法,将单因素分析中显示与预后相关的因素纳入Cox比例多因素分析。以P=0.010为检验标准。

2 结果

2.1 临床特点

20例患者风险模型,其中男性13例(65%),女性7例(35%),男女比为13:7,中位年龄为39(12~66)岁,其中≥60岁3例(15%),<60岁17例(85%);EBER(+)13例(65%),EBER(-)7例(35%);LDH水平升高12例(60%),正常8例(40%);外周血EBV-DNA水平升高11例(55%),正常9例(45%)。伴随B症状15例(75%),其中发热11例,盗汗3例;体质量下降12例,脾大10例(50%),Ki-67≥50%16例(80%),治疗前白蛋白降低12例(60%),伴有肝功能异常6例(30%),见表1。Ann Arbor分期:Ⅰ、Ⅱ期8例(40%),Ⅲ、Ⅳ期12例(60%)。LDH水平升高12例(60%)。治疗前外周血EBV-DNA拷贝数增加11例(55%)。病变组织中EBER(+)13例(65%)。患者截至随访时间死亡4例,生存16例,中位总生存期(median overall survival,mOS)为15.4个月,中位无进展生存期(median progression free survival,mPFS)为8个月。完全缓解(complete response,CR)11例(55%),部分缓解(partial response,PR)5例(25%),客观缓解率(objective response rate,ORR)为80%。本研究EBV-DNA拷贝数升高为11例,正常为9例,发现EBV-DNA水平异常组与正常组NUAT-ENKTCL患者的OS差异无统计学意义(P>0.01),提示对于NUAT-ENKTCL,治疗前外周血EBV-DNA水平可能与预后无关,与UAT-ENKTCL的结果不同。20例患者OS情况见图1;PFS情况见图2,中位PFS(median PFS,mPFS)为8个月。

2.2 临床病理特征

NUAT-ENKTCL患者就诊时多为体力状况较差,确诊时多数已处于疾病晚期。20例患者中死亡4例,其中噬血细胞综合征3例,EBV-DNA拷贝数均高于正常值,感染性休克1例。侵犯皮肤者4例,组织病理学特征为皮肤的真皮及皮下组织内可见大量肿瘤细胞浸润,细胞大小不等,呈血管中心浸润性生长,并伴有显著的坏死;侵犯肺部3例,影像学均表现为肺部肿块,病理学特征为弥漫性异型淋巴细胞浸润,肿瘤细胞亦呈血管中心浸润性生长,其他部位ENKTCL患者的病理学特征与其相似;免疫组织化学示:EBER表达阳性13例;NK细胞相关标志CD56为最常见的免疫表型,20例患者CD56、TIA、颗粒酶B和穿孔素均为阳性,而B细胞抗原CD20、CD79α为阴性。本研究选取1例相对典型的原发睾丸ENKTCL患者的EBER、CD56、Ki-67和H&E染色图片,见图3。

表1 患者临床资料

2.3 治疗

全部患者均接受化疗,其中3例Ⅰ期患者在化疗后接受放疗。20例患者均采用以左旋门冬酰胺酶(L-ASP)或培门冬酶为主的化疗方案,DDGP方案(吉西他滨+顺铂+培门冬酶+地塞米松);改良SMILE方案(甲氨蝶呤+地塞米松+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷+异环磷酰胺+美司那+亚叶酸钙)。

2.4 单因素分析

本研究结果表明,年龄≥60岁为影响患者的不良预后因素之一,见表2。

图1 20例患者OS曲线

图2 20例患者PFS曲线

图3 1例原发睾丸ENKTCL患者

2.5 多因素分析

将单因素分析中显示与预后相关的因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析,见表3。结果表明,年龄是其独立预后影响因素,见图4。

表2 20例患者单因素分析结果

表3 20例患者Cox比例风险模型多因素分析结果

图4 不同年龄NUAT-ENKTCL患者的OS曲线

3 讨论

ENKTCL临床恶性程度较高,预后差,目前尚无标准治疗方案,L-ASP或培门冬酶在内的化疗方案为ENKTCL一线治疗方案[9]。EBV被认为与ENKTCL的发病密切相关,具体机制尚不明确,EBER在ENKTCL中的阳性率高达80%~90%,在检测时具有较高的敏感性,为临床判断是否感染EBV提供有效证据,本研究的EBER阳性率为65%,与文献报道一致[10-13]。EBER(-)7例,EBER(-)13例,OS差异无统计学意义,提示EBER的表达可能并未影响患者的预后,本研究病例数较少,亟需纳入更多病例进一步证实。大量研究表明,EBV与ENKTCL的发病密切相关。Fei等[14]对356例ENKTCL患者进行荟萃分析,发现治疗前EBV-DNA水平异常影响患者的OS。Cho等[15]随访171例评效为完全缓解(complete response,CR)的ENKTCL患者,监测患者外周血EBV-DNA水平,发现异常患者均具有高复发率和低生存率的特点。对于评效为CR的ENKTCL患者,监测EBVDNA水平对于预测是否易复发具有临床意义。此外,郑艳等[16]通过检测ENKTCL患者中EBV-DNA的载量,发现EBV-DNA治疗前水平能够反映肿瘤负荷,治疗后水平可预测预后,该结果与Cho等[15]的研究结果一致。王冰洁等[17]探究了不同类型淋巴瘤的EBV感染状态与临床特征及预后相关性,得出外周血EBV-DNA阳性为影响淋巴瘤患者OS的独立预后因素。EBV-DNA不仅与ENKTCL的发病相关,可能与预后也密切相关。国际预后指数(international prognostic index,IPI)早期主要用于评估B细胞NHL,尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤的预后,也被用于T细胞淋巴瘤,年龄为IPI评分的项目之一,该评分体系以60岁为分界线,本组年龄<60岁的中位总生存期(median OS,mOS)为26个月,≥60岁的mOS仅为1个月,有显著性差异(P=0.001),与ENKTCL的预后结果一致。治疗前外周血LDH水平在多种淋巴瘤的预后分析中显示出较好的敏感性和客观性,是IPI评分的重要指标之一。有研究表明,高表达LDH水平与ENKTCL的预后不良相关[14]。而LDH水平与NUATENKTCL预后的相关性在国内外报道尚少。

综上所述,作为一种特殊类型的ENKTCL,NUAT-ENKTCL具有独特的生物学行为和特殊的预后判断因素,亟需扩大样本量,从而进一步探讨其预后相关因素,为临床诊治提供依据。

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