发热伴血小板减少综合征神经系统受累患者的临床特征

王 宁，张 伟，段建平，马艳丽，陈志海，范天利

(1 青岛大学研究生院，山东 青岛 266071； 2 首都医科大学附属北京地坛医院，北京 100015； 3 青岛市第六人民医院，山东 青岛 266033)

2009年3月底至7月中旬，我国湖北、河南等地出现了一组以发热、白细胞、血小板减少、胃肠道症状为主要临床表现的患者，少数患者可出现多器官功能损害，病死率最高可达30%，这部分患者的临床诊断为发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)[1-2]。我国疾病预防控制中心(CDC)在这部分患者的血液标本中分离出一种新型病毒，命名为发热伴血小板减少综合征病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV)，此后我国多个省份及日本、韩国、美国均有此病毒或类似病毒感染的报道[3-6]。根据国际病毒命名委员会(ICTV)的最新报告，SFTSV属于布尼亚病毒目，Phenuiviridae病毒科，白蛉病毒属(Phlebovirus)。常见症状为发热、消化道症状、肌肉酸痛、寒战、凝血功能障碍以及淋巴结大，主要的实验室检查异常为肝酶谱、心肌酶谱等的升高以及白细胞、血小板的下降[7-8]，重症患者可出现多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，部分可并发脑炎。多项研究均提示出现神经系统症状，特别是早期出现神经系统受累是患者死亡的独立危险因素[9-11]，并发脑炎患者病死率高达44.7%[12]。目前新型布尼亚病毒感染导致的神经系统受累具体机制及临床特征尚不十分清楚，因此本研究对这部分患者的临床特征进行了归纳分析，希望能够为该类患者的诊断、治疗及预后的判断提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2016年1月—2017年12月青岛市第六人民医院收治的SFTS患者的临床资料，内容包括：一般资料(年龄、性别、有无蜱虫叮咬史、发热总时间、发热最高体温、既往病史)，症状及体征(皮肤瘀斑/严重出血倾向、咳嗽/咳痰、意识障碍、肢体抽搐、腹痛、腹泻、乏力、肌肉酸痛、病理征、球结膜水肿、颜面潮红、淋巴结大等)，辅助检查结果(血常规、肝功能、肾功能、心肌酶谱、血清淀粉酶、凝血功能、粪便常规、尿常规、T细胞亚群检测、C反应蛋白、降钙素原、心电图、胸部X线片或胸部CT，神经系统受累患者颅脑MRI/CT)。

患者入院后连续监测的辅助检查结果取最高值或最低值代表患者组织或器官受损程度。例如，肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)等取病程中最高值代表肝细胞受损程度，血常规白细胞计数(WBC)、血小板(PLT)等指标以病程中最低值代表血细胞受损程度。

1.2 研究方法 根据患者有无神经系统受累，分为神经系统受累组及未受累组；死亡患者全部为神经系统受累患者，神级系统受累患者根据最终结局分为死亡组及存活组。对不同分组患者的临床特征进行病例对照研究。

1.3 诊断标准 SFTS诊断标准参考中华人民共和国卫生部发热伴血小板减少综合征防治指南(2010版)[2]，诊断标准为：(1)新型布尼亚病毒核酸检测或IgM抗体阳性；(2)有发热、血小板、白细胞减少、肝功能、心肌损害、乏力等典型症状。神经系统受累表现包括：言语不清、下颌、四肢等部位不自主震颤，肌张力增高、球结膜水肿及嗜睡、谵妄、神志恍惚或昏睡、昏迷、肢体抽搐等[2,9,12-13]。

2 结果

2.1 SFTS患者一般资料 共收集44例SFTS患者的临床资料，其中男性22例，女性22例，年龄30～78岁，平均(59.05±10.96)岁。其中神经系统受累患者19例，未受累患者25例。SFTS患者单核细胞最低值(中位数)、WBC最低值(中位数)出现时间为病程第6天，PLT最低值(中位数)、ALT、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)最高值(中位数)出现时间为病程第8天。详见图1。

注：各项指标以M(P25，P75)表示，X轴为病程日数

除常见的肝功能、心肌、肾功能、凝血功能受损外，10例患者出现血清淀粉酶升高，血清淀粉酶水平均<300 U/L，1例患者腹部彩超诊断为胰腺炎。患者肾功能受损表现为尿蛋白、尿潜血阳性及血尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)轻度升高，随病情发展，大部分患者尿蛋白、尿潜血逐渐消失，BUN、CREA亦短期内恢复正常(<3 d)。1例患者出现腰大肌血肿，病情稳定后转院行外科手术治疗，经随访预后良好。在部分既往无肺部疾病病史的患者中，肺部CT或X线提示明确的肺部炎症，见图2。所有患者粪便常规、心电图均无明显异常。

图2 4例肺部炎症患者胸部CT图谱

Figure2 Chest CT images of 4 patients with pulmonary infection

2.2 神经系统受累患者一般资料 19例神经系统受累患者神经系统症状出现时间中位数为第6天。其中，10例患者入院时即存在神经系统症状，9例入院后出现神经系统症状。19例患者全部存在不同程度的意识障碍及球结膜水肿，6例出现言语模糊不清、下颌抖动，9例患者出现全身或部分肢体抽搐(其中3例肢体抽搐出现在患者意识状态改变之前)，3例患者病理征阳性，1例患者体格检查颈抵抗阳性。神经系统受累的患者中11例完成颅脑CT检查，未发现颅内出血灶。1例右利手患者出现肢体抽搐及昏迷，意识恢复后出现运动性失语，头部CT无出血灶，见图3；其颅脑MRI提示患者左侧额叶、顶叶、颞叶、枕叶异常信号；随患者神经系统症状消失，其语言能力逐渐恢复正常，发病后2个月随访MRI异常信号消失，见图4；胶体金法检测其血清SFTS病毒IgM、IgG抗体均强阳性。

图3 1例神经受累患者急性期颅脑CT图谱

Figure3 Craniocerebral CT image of one patient with nervous system involvement at acute stage

注：图A、B、C均为患者发病后1个月的颅脑MRI，在T1WI(A)、T2WI(B)及FLAIR(C)图像中左侧皮质可见广泛异常信号(箭头标示)，三幅图像中可见脑皮质沟回减少，提示皮质水肿。图D、E、F均为患者发病后2个月MRI，异常信号大部分消失，此时患者基本恢复正常，语言能力基本恢复

图41例神经系统受累患者颅脑MRI图谱

Figure4 Craniocerebral MRI of one patient with nervous system involvement

2.3 SFTS神经系统受累组及未受累组患者基本资料比较 两组患者在性别、有无蜱虫叮咬史、既往高血压、糖尿病、冠心病病史、发病至入院时间、发热最高体温方面比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，神经系统受累组患者年龄大于未受累组患者(P<0.05)。详见表1。

表1SFTS神经系统受累组及未受累组患者的基本资料比较

Table1 Comparison of basic data of SFTS patients between nervous system involvement group and non-ner-vous system involvement group

基本信息神经系统未受累组(n=25)神经系统受累组(n=19)t/χ2P年龄(岁)55.48±10.9963.74±9.222.6420.012性别(男/女,例)13/129/100.0930.761蜱虫叮咬史(例)750.0150.901既往高血压(例)750.0150.901既往糖尿病(例)44-0.710∗既往冠心病(例)25-0.210发病至入院时间(d)6.24±1.667.11±2.71-1.3080.198发热最高体温(℃)39.16±0.5638.98±0.381.1810.244

*：采用Fisher确切检验

2.4 SFTS神经系统受累组与未受累组患者的临床资料比较 神经系统受累组患者与未受累组患者在咳嗽/咳痰、淋巴结大、SFTSV-IgM抗体阳转率、血淀粉酶、腹泻、腹痛、恶心/呕吐、肌肉酸痛、颜面潮红、外周血WBC最低值、PLT最低值、IgM、IgG、CD3+细胞数、CD8+细胞数、BUN、CREA、凝血时间(PT)、纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体等方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患者在皮肤瘀斑/严重出血倾向、肺部炎症、C反应蛋白(CRP)、PCT、入院时Ca2+、CD4+细胞数、心肌酶谱LDH、CK、肌酸激酶同工酶(CKMB)、羟丁酸脱氢酶(HBDH)、ALT、AST、ALb、凝血活酶时间(APTT)方面比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。详见表2。

表2SFTS神经系统受累组与未受累组患者临床资料的比较

Table2 Comparison of clinical data of SFTS patients between nervous system involvement group and non-nervous system involvement group

项目神经系统未受累组(n=25)神经系统受累组(n=19)χ2/Z/tP皮肤瘀斑/严重出血倾向(例)21112.910<0.001肺部炎症(例)7135.4390.008咳嗽/咳痰(例)860.0010.976淋巴结大(例)750.0150.901SFTSV-IgM抗体阳转(例)20112.5340.111血淀粉酶升高(例)46-0.287∗腹泻(例)62-0.433∗腹痛(例)40-0.122∗恶心/呕吐(例)46-0.287∗肌肉酸痛(例)44-0.701∗颜面潮红(例)030.073∗WBC最低值( ×109/L)1.48(1.25, 2.44)1.50(1.24, 1.74)-0.037 0.971PLT最低值(×109/L)43(35.00, 53.50)29(19.00, 39.00)1.6600.097IgM(g/L)1.00±0.341.11±0.33-1.1060.316IgG(g/L)9.44±2.6010.56±3.97-1.1310.264CRP(mg/L)5.20(1.55, 12.55)10.30(5.00, 20.00)-2.0300.042PCT(ng/L)0.13(0.04, 0.225)0.31(0.11, 0.87)-2.0020.045入院时Ca2+(mmol/L)1.93±0.131.76±0.173.6990.001CD3+细胞数(个/mL)1 105.92±447.91857.44±498.361.6950.098CD4+细胞数(个/mL)509.35±210.28326.87±127.243.0990.003CD8+细胞数(个/mL)536.17±281.63492.44±399.140.6730.679BUN(mmol/L)4.00(3.05, 5.35)5.30(3.70, 9.20)-1.6360.102CREA(μmol/L)70(55.50, 87.00)68(54, 117)0.9950.320LDH(U/L)426(286, 580.5)1 120(777, 2 492)-3.815<0.001CK(U/L)231(113, 806)753(353, 2 975)-2.9030.004CKMB(U/L)22(16.5, 29.5)29(22, 53)-2.4310.015HBDH(U/L)311(2 14.5, 444)789(388, 1 704)-3.921<0.001ALT(U/L)61(30, 83.5)194(60, 278)-2.8500.004AST(U/L)92(57.5, 145.5)360(130, 1 048)-3.720<0.001Alb(g/L)32.55±3.2130.13±3.502.4570.018PT(s)11.69±1.1511.40±1.320.7710.445Fib(g/L)2.63±1.132.10±0.771.7660.085D-二聚体(mg/L)0.57(0.39,1.1)0.95(0.46,2.9)-1.6710.095APTT(s)37.85±8.7548.11±14.172.7790.005

*：采用Fisher确切检验

2.5 神经系统受累死亡与存活患者比较 SFTS患者总体病死率18.18%(8/44)，8例均为神经系统受累患者，其中男性2例，女性6例。最终死亡原因：2例为呼吸衰竭(考虑肺部感染引起)，2例为心力衰竭，2例为严重出血、失血性休克，1例为多脏器功能衰竭，1例为败血症、弥散性血管内凝血(DIC)，死亡患者病程中均未出现脑疝表现。出现神经系统症状至死亡时间最短为1 d，最长为6 d，中位时间为3.5 d。神经系统受累存活患者出院时均意识清晰，出院后1个月随访，均无后遗症(如肢体偏瘫、语言障碍等)。神经系统受累患者不同结局分组比较中，在皮肤瘀斑/严重出血倾向、SFTSV-IgM抗体转阳率、PLT最低值、LDH、CD3+细胞数、CD4+细胞数、Alb、APTT方面比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。详见表3。

表3 SFTS神经系统受累患者不同结局分组比较

*：采用Fisher确切检验

3 讨论

SFTS患者危重症多、病死率高，目前临床中尚无特异性治疗手段，以对症支持治疗为主。Yang等[14]通过对268例SFTS患者进行前瞻性观察发现，在SFTS病程第6天血清病毒载量最高时，外周血WBC降至最低，血常规PLT最低值、血清酶学指标如ALT、LDH、CK等最低值分别出现在病程的第9、12、9、9天，这一结果与本研究各项指标标化趋势基本吻合。在本研究中，患者外周血单核细胞数在病程第6天最低，神经系统受累患者出现神经系统症状的中位时间也是病程第6天，与文献[9，12]研究中神经系统症状出现的时间基本一致(中位时间病程第5天)。Qu等[15]的研究发现人单核细胞对SFTSV易感，被感染的 THP-1单核细胞胞质中发现病毒抗原，而单核细胞形态完整、未出现凋亡。Peng等[16]的研究结果也发现SFTS患者中急性期单核细胞下降程度与患者血液中病毒载量呈正相关。正常抗感染免疫中，人体免疫系统的适度活化最终将清除病原体，随着患者体内病原体的消失，患者逐渐康复。在部分疾病特别是病毒感染性疾病中，会出现免疫细胞的异常活化，导致细胞因子风暴的产生，从而加重对机体组织器官的损伤。我们认为SFTS患者病程早期外周血单核细胞下降是由于单核细胞穿过内皮细胞向外周组织或免疫器官中迁移所致，而这一过程导致机体组织器官中的病毒载量进一步升高。患者出现神经系统症状的时间与WBC、单核细胞降至最低点时间重合，提示神经系统受累与血液中细胞因子及病毒载量密切相关。推测病毒感染导致的高细胞因子水平造成血管通透性增加，SFTSV得以通过血脑屏障进入神经系统导致颅内感染，从而出现一系列脑炎症状。

出现神经系统症状的患者多数为高龄患者，凝血功能、肝功能、心肌功能、免疫系统等组织器官损伤较重，肺部感染比例高，CRP、PCT等指标较高提示继发感染，考虑继发感染与患者病程中WBC降低有关。既往曾有文献[17-18]报道，SFTS患者CT发现额叶出血及脑室出血，本研究中11例患者出现神经系统症状后行颅脑CT检查未发现颅内出血。其中1例患者急性期出现下巴抽搐、言语含糊不清、肢体抽搐、昏迷等神经系统症状，经甘露醇、呋塞米脱水降颅压等治疗后，恢复期出现运动性失语，行MRI检查提示左侧额、顶、颞、枕叶广泛异常信号影，考虑病毒感染引起的脑实质损伤。出院后该患者语言功能逐渐恢复，发病后2个月复查MRI异常信号基本消失，半年随访时无任何后遗症。其他10例神经系统受累患者康复出院后均恢复正常，无偏瘫等后遗症。我们认为SFTSV病毒感染导致的神经系统病变以细胞水肿为主，与乙型脑炎及狂犬病导致的脑炎病理特征不同[19-20]。

本研究中大部分SFTSV检测为定性检测，但通过少数患者病毒定量检测发现，病毒载量近似的患者中，胶体金法检测IgM阳性甚至是弱阳性的患者其预后比病程中SFTSV-IgM未阳转的患者预后好，提示SFTSV-IgM可能是保护性抗体，这一点与在动物试验中恢复期抗血清对实验小鼠的保护作用[21]结果相一致。19例神经系统受累患者中死亡组与存活组患者指标的差异，反映了死亡患者凝血功能、免疫功能、肝功能、心肌酶谱受损较重，但死亡患者无1例出现脑疝等严重颅内高压表现，提示通过加强对患者器官功能的支持治疗并适时使用抗菌药物能够延长患者生存期，从而争取血清IgM特异性抗体阳转的机会，降低病死率。

SFTS作为一种传染性强、病死率高的新发传染病，逐渐成为危害我国人民生命健康的严重的公共卫生问题，其发病机制、治疗等均需要进一步深入研究。鉴于免疫因素在SFTS患者病情转归中的重要作用，除积极寻找特异性抗病毒药物外，免疫治疗有可能成为提高SFTS患者生存率的突破口。