吉西他滨联合热疗治疗中晚期胰腺癌安全性和有效性分析

郭少贤 吕冠群 李亚杰 宋文 刘莉莉 刘劲

中国人民解放军第二六六医院肿瘤科，河北承德 067000

胰腺癌是高死亡率恶性肿瘤，具有发病隐匿、生长迅速、侵袭性强、转移性高等特征，多数患者确诊时病情已进展至中晚期，手术切除率极低[1]。对于不可切除的中晚期胰腺癌，以吉西他滨为代表的一线化疗方案在患者客观缓解率、中位生存期等方面仍不甚理想[2]。作为一种物理治疗方法，热疗可通过局部加热使肿瘤细胞在高温下坏死，在恶性肿瘤的治疗中已有应用[3]，但目前临床关于两种方法联合应用于中晚期胰腺癌治疗的报道较为缺乏。我科采用吉西他滨联合热疗治疗中晚期胰腺癌临床效果优于单纯化疗，现作报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

取得院医学伦理委员会批件后将2013年1月至2017年1月收治的100例中晚期胰腺癌患者纳入此次前瞻性对照分析。患者国际抗癌联盟（UICC）分期Ⅲ～Ⅳ期，已失去手术治疗指征且既往无手术、放化疗治疗史，无其他恶性肿瘤。在征得患者知情同意后，使用随机数字表法将其分别纳入观察组、对照组，各50例。

1.2 治疗方案

两组患者均接受化疗治疗，化疗方案：注射用盐酸吉西他滨（商品名泽菲，江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20030105，规格1.0 g）以1.0 g/m2溶于100 mL生理盐水中静脉滴注，30 min内滴注完毕，d1、d8、d15，28 d为1周期，持续2个周期；化疗期间给予常规止吐、护胃等对症处理[4]。观察组加用局部热疗，使用HG-2000体外高频热疗仪（珠海和佳医疗设备股份有限公司），将患者腹部置于高频透热治疗仪两电极间，加热温度设定为41℃～43℃，持续1 h，每周2次，持续8周；热疗期间持续监测患者心电、血压、血氧饱和度、呼吸，并使用温测电极监测各部位温度变化[5]。

1.3 观察指标

治疗期间不良反应分度参照美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准（NCI-CTC AE v4.0）标准进行评价[6]，分为0～Ⅳ度。

于化疗2周期后，按照世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准[7]评估近期疗效，总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。临床受益反应（CBR）评价需下述指标变化持续4周以上[8]：止痛药用量减少≥50%且疼痛程度降低≥50%；Karnofsky功能状态评分（KPS评分）提高≥20分；体重增加≥7%。

对本临床研究的所有数据采用SPSS 22.0进行分析，χ2检验或t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。采用电话随访、门诊随诊等形式，对两组患者进行为期1年随访，随访期间记录其无进展生存率，绘制Kaplan-Meier生存曲线并进行组间比较。

2 结果

2.1 一般资料比较

两组患者年龄、性别、临床分期等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较（n/%）

2.2 疗效和不良反应

治疗2个周期后，观察组PR27例、SD17例、PD6例，对照组PR13例、SD23例、PD14例，观察组总有效率为54.00%，高于对照组的26.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者疼痛缓解率、体重增加率、KPS改善率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。两组患者治疗期间不良反应均以骨髓抑制为主，其Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降、Ⅲ～Ⅳ度血小板下降发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组患者CBR和不良反应比较（n/%）

2.3 生存时间

观察组随访期间失访2例，对照组失访1例，其余患者均获得有效随访。观察组无进展生存期为（5.92±1.08）个月，1 年生存率为 31.25%（15/48），与对照组的（5.71±0.99）个月、24.49%（12/49）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见图1。

图1 两组患者Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

约有80%的胰腺癌患者确诊时已处于中晚期，往往已丧失手术机会，即便部分患者因肿瘤局限仍可接受根治性手术治疗，但其复发转移风险仍较高[9]。据报道，胰腺癌患者1年生存率仅为8%，5年生存率不足3%，其中位生存期仅2～3个月[10-11]。

化学治疗在缓解病情、控制症状方面具有积极作用，目前已知的胰腺癌敏感药物包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶等，吉西他滨以其良好的安全性与确切的疗效，已逐渐取代5-氟尿嘧啶，成为中晚期胰腺癌首选化疗药物。作为一种新型核苷类似物，吉西他滨进入细胞后可代谢成为具有活性的二磷酸盐和三磷酸盐，并在细胞内聚集，竞争性掺入DNA双键，从而抑制肿瘤细胞DNA合成，达到抗肿瘤效果[12-13]。同时，吉西他滨的代谢产物还可抑制核糖核酸还原酶活性、减少1-磷酸脱氧尿嘧啶核苷合成，能够增强其他化疗药物的细胞毒作用[14]。在本次研究中，对照组患者接受为期2个周期的吉西他滨化疗，超过68%的患者达到CBR且其1年生存率达到24.49%，显现出该方案在中晚期胰腺癌治疗中的确切效果，与此同时，患者不良反应以骨髓抑制为主，但Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降、血小板下降发生率仅为28.00%、16.00%，也在一定程度上印证了吉西他滨化疗方案的安全性。

本研究中单药化疗近期临床总有效率仅为26.00%，说明单纯化疗在中晚期胰腺癌的治疗中仍具有局限性。为解决这一问题，有学者尝试在吉西他滨的基础上联合厄洛替尼治疗，这一方案使多数中晚期胰腺癌患者生存获益，但作为一种分子靶向药物，厄洛替尼高昂的价格大大限制了该药的推广范围[15]。热疗的工作原理为：将两组不同频率的高频电流交叉作用于机体组织，借由机体深部组织选择性内生场的产生，达到破坏肿瘤细胞、促进肿瘤血管收缩等目的，且热疗已被证实可增强化学药物的细胞毒作用，在提高同等剂量化疗药物效价、提高化疗药物增敏作用等环节发挥了重要作用[16-17]。此次研究观察组近期临床总有效率升至54.00%，显现出热疗在提高近期疗效方面的确切作用，其优势一方面在于高温所致肿瘤细胞膜稳定性下降，另一方面，升高肿瘤细胞温度使其对化疗药物所致DNA损伤的自我修复能力下降，此时肿瘤细胞分泌的血管内皮生长因子大幅减少，肿瘤细胞凋亡加剧[18]。然而，由于本研究两组患者CBR率、1年生存率比较并未见明显差异，关于吉西他滨联合热疗是否能够进一步改善患者生存质量及预后质量，仍有待日后多中心、大样本、长期随访研究予以明确。