不同双联抗血小板方案对急性冠状动脉综合征合并2型糖尿病患者经皮冠状动脉介入术后残余血小板高反应性及主要心血管不良事件与出血事件风险的影响

马素霞 吴慧颖

已有研究显示，急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者行积极有效抗血小板干预可有效降低主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生风险，提高生活质量及改善远期预后[1]；其中以阿司匹林+氯吡格雷方案最为常用，但氯吡格雷需经肝代谢后方可形成活性产物这一特点，使得患者间抗血小板治疗效果差异性较大[2]；而替格瑞洛作为一种新型抗血小板药物，无需经肝代谢即可发挥较氯吡格雷更佳疗效[3]。而糖尿病作为ACS患者经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)术后残余残余血小板高反应性和远期MACE发生独立危险因素之一[4]，理论上替格瑞洛应用较氯吡格雷应用可使患者获得更临床获益，但尚缺乏相关对照研究加以证实。本文选取我院2015年1月至2016年12月，收治ACS合并T2DM患者共120例，分别在阿司匹林基础上加用氯吡格雷和替格瑞洛进行抗血小板干预，探讨不同双联抗血小板方案对ACS合并T2DM患者PCI术后残余血小板高反应性、MACE及出血事件风险的影响，现报道如下。

资料与方法

1.临床资料 研究对象选取我院2015年1月至2016年12月间，收治ACS合并T2DM患者共120例，根据抗血小板方案不同分为对照组(63例)和观察组(57例)；两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

(1)纳入标准：①符合《非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》(2012年)诊断标准[5]；②糖尿病病史；③年龄40～80岁；④1支及以上冠状动脉主血管或主分支直径狭窄程度超过75%；⑤顺利完成PCI手术。

(2)排除标准：①研究药物应用禁忌证；②消化道溃疡及出血病史；③入组前8周服用P4503A 阻滞及诱导剂；④入组前6 个月内脑卒中及大手术史；⑤凝血功能障碍；⑥ALT/AST>正常高限5倍及以上；⑦血肌酐>221 μmol/L；⑧心功能≥III级；⑨心源性休克；⑩临床资料不全。

2.治疗方法 两组患者PCI术前给予阿司匹林(上海北杰集团关东药业有限公司产，规格300mg，国药准字H22022148)300mg口服；同时术后给予阿

表1 两组患者一般资料比较

注：NSTEMI：非ST段抬高性心肌梗死；UAP：不稳定型心绞痛；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂

司匹林(生产厂家、规格及国药准字同术前)口服，100mg/d；对照组患者术前加用氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，规格75mg，国药准字H20056410]300mg口服，术后加用氯吡格雷(生产厂家、规格及国药准字同术前)75mg/d，口服；观察组患者术前给予替格瑞洛(瑞典 AstraZeneca AB生产，规格90mg，进口批准文号H20130058)180mg口服，术后加用替格瑞洛(生产厂家、规格及国药准字同术前)90mg/d，口服；两组患者观察时间均为12周。

3.观察指标 ①记录患者术后残余血小板高反应性发生例数，计算百分比；采用光比浊法进行血小板聚集率检测，高反应性判定标准为血小板最大聚集率>46%[5]；②术后24h血栓弹力图指标检测采用美国Haemoscope公司生产AX5000型TEG凝血分析仪，检测标本为晨起空腹静脉血，包括花生四烯酸途径(AA)抑制率、二磷酸腺苷(ADP)抑制率及二磷酸腺苷诱导最大血块强度(MA-ADP)；③随访12周，记录患者全因死亡和MACE发生例数，计算百分比，其中MACE包括支架内血栓、脑卒中、再发心肌梗死及心源性猝死；④随访12周，记录患者轻微出血和小出血事件发生例数，计算百分比；其中轻微出血判定标准为HGB下降<3g/L；小出血判定标准Wie HGB下降为3～5g/L[5]。

4.统计学处理 数据分析采用SPSS18.0软件计量资料以均数±标准差表示，两组间均数比较采用t检验；计数资料用百分数记录,计数资料采用χ2检验或确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.两组患者残余血小板高反应性发生率比较 对照组和观察组患者残余血小板高反应性发生率分别为58.7%(37/63)，31.6%(18/57)；观察组患者残余血小板高反应性发生率显著低于对照组(P<0.05)。

表3 两组患者全因死亡率和MACE发生率比较[n(%)]

注：与对照组相比，*P<0.05

2.两组患者术后24h血栓弹力图指标水平比较 观察组患者术后24h血栓弹力图指标水平均显著优于对照组(P<0.05，表2)。

表2 两组患者术后24h血栓弹力图指标水平比较

注：与对照组相比，*P<0.05

3.两组患者全因死亡率和MACE发生率比较 两组患者全因死亡率、脑卒中、再发心肌梗死及心源性猝死发生率比较差异无统计学意义；观察组患者支架内血栓发生率显著低于对照组(P<0.05)，其中对照组中2例PCI 术后7d内而出现再发心梗，2例PCI 后2d再发 NSTEMI，另1例术后2h再发心肌梗死，均因支架内血栓导致；见表3。

4.两组患者出血事件发生率比较 两组患者出血事件发生率比较差异无统计学意义；见表4。

表4 两组患者血事件发生率比较[n(%)]

讨 论

作为ACS患者临床治疗主要方案之一，PCI术后易出现支架内血栓、再发心肌梗死及心源性猝死等多种心血管不良事件[6]；大量临床报道显示，联合抗血小板方案应用能够改善行PCI术ACS患者临床预后，提高日常生活质量[7]；其中阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板方案较阿司匹林单用能够更有效降低术后心血管缺血事件发生率，但亚急性与晚期支架内血栓风险仍居高不下，而国外学者报道认为，这一现象与部分患者对于氯吡格雷反应性较低密切相关[8]。

已有研究显示，高血糖可增加血小板表面 P选择素合成水平，提高PKC活性，刺激糖化血小板表面蛋白表达，进而导致细胞膜表面流动性下降，这可能是导致以上问题出现关键原因之一[9]；而血小板抗凝分子反应性异常、细胞内Ca2+浓度升高、血小板脱颗粒现象出现及GPⅡb/Ⅲa 受体水平上调均可能参与残余血小板反应性增加病情发生过程中[10]。大量临床报道提示[11]，ACS合并T2DM患者中氯吡格雷低反应性比例较单纯ACS患者显著提高，而随访MACE风险亦增加20%～30%。

代动力学报道显示，氯吡格雷活性发挥需经肝脏代谢方可实现，而代谢后活性物质量仅为前体物10%～20%，而转化率主要受CYP2C19基因表达水平影响；故氯吡格雷口服后患者抗血小板效果间疗效存在较大差异[9]。而T2DM可引起患者体内血管内皮功能、凝血及纤溶途径出现异常，进而造成PCI术后残余血小板反应性增加[12]；而替格瑞洛则是环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，其主要作用于P2Y12受体而发挥抗血小板效应；相较于氯吡格雷，替格瑞洛无需经肝脏代谢即可起效，进入人体后达血药峰值更快且高度可逆；相关回顾性研究证实[13]，替格瑞洛较氯吡格雷可有效降低ACS合并T2DM患者心血管不良事件发生几率，且出血事件风险未见明显增加。

本次研究结果中，观察组患者残余血小板高反应性发生率显著低于对照组(P<0.05)；观察组患者术后24h血栓弹力图指标水平均显著优于对照组(P<0.05)，证实加用替格瑞洛有助于降低ACS合并T2DM患者术后血小板高反应性比例，提高抗血小板效果，与以往报道基本一致。同时观察组患者支架内血栓发生率显著低于对照组(P<0.05)，则表明ACS合并T2DM患者给予阿司匹林+替格瑞洛抗血小板方案治疗后能够进一步避免支架内血栓发生，改善远期预后；已有研究显示[11]，血小板反应性增高是导致亚急性支架内血栓发生主要病因；其中氯吡格雷无反应者继发支架内血栓风险较其他人群亦显著增加。

本次研究结果中，两组患者全因死亡率、脑卒中、再发心肌梗死及心源性猝死发生率比较，差异无统计学意义，表明相较于氯吡格雷，替格瑞洛口服治疗ACS合并T2DM患者并未有效降低患者脑卒中、再发心肌梗死及死亡风险，笔者认为入选患者人数不足、个体差异较大可能是造成这一现象主要原因。而两组患者出血事件发生率比较，差异无统计学意义，则提示替格瑞洛应用后安全性方面与氯吡格雷较为接近，与国外研究结果基本符合。

综上所述，相较于氯吡格雷，阿司匹林联合替格瑞洛用于ACS合并T2DM患者可显著降低残余血小板高反应性，提高抗血小板效果，并有助于预防支架内血栓发生。