复杂冠状动脉病变的非ST抬高型急性冠状动脉综合征患者依诺肝素联合替格瑞洛在经皮冠状动脉介入术后应用的安全和有效性研究

赵烨婧 彭红玉 秦宇君 曹芳英 王 平 柳景华

经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)治疗目前已成为急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)的重要治疗手段，其改善患者预后的效果已得到充分肯定[1]。为进一步降低患者的血栓或缺血风险，ACS患者在PCI围术期中应接受强化抗栓治疗，包括双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT)和依诺肝素皮下抗凝治疗[2]。近几年来，新型P2Y12受体拮抗剂(替格瑞洛、普拉格雷、坎格瑞洛等)的出现，为DAPT方案提供了更多的选择。大型随机对照、多中心的PLATO研究显示，以替格瑞洛为基础的DAPT优于传统的以氯吡格雷为基础的DAPT方案，可进一步降低ACS患者的缺血风险。因此，在临床中替格瑞洛更多地应用于缺血高危或复杂冠状动脉病变的ACS患者[3]。然而，这些复杂的ACS患者常常会在PCI围术期接受依诺肝素抗凝治疗。但以替格瑞洛为基础的DAPT联合依诺肝素的三联抗栓治疗方案是否会进一步增加ACS患者的出血风险，目前尚无临床证据及指南建议。因此，本研究旨在评价PCI术后联合应用依诺肝素与替格瑞洛对复杂冠状动脉病变的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(non ST elevation-acute coronary syndrome, NSTE-ACS)患者临床事件的影响，为进一步完善指南及指导临床用药提供理论支持。

资料与方法

1.研究设计 本研究是一项随机对照、前瞻性临床试验。研究方案通过伦理委员会审核且所有入选患者或其亲属均已签署知情同意书。

2.研究对象 入选了从2015年1月至2016年10月，在首都医科大学附属北京安贞医院，行PCI治疗的复杂冠状动脉病变的NSTE-ACS患者440例，所有入选患者试验过程中均口服阿司匹林和替格瑞洛治疗。通过不透明的随机信封法将入选患者随机分为非依诺肝素抗凝组、依诺肝素抗凝组。研究入选流程图如图1所示。

图1 研究设计流程图

(1)纳入标准：①年龄18～80岁的患者；②符合NSTE-ACS的诊断标准：根据心肌损伤生物标志物测定结果分为非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛；③冠状动脉造影证实为冠状动脉粥样硬化性心脏病且病变部位符合美国心脏病学院和美国心脏协会(American college of cardiology/American heart association, ACC/AHA)病变分型中B2型或C型标准，并行PCI治疗成功者； ④择期手术者；⑤自愿参加临床试验而且能够接受规定的访视、治疗、实验室检查，并签署知情同意书。

(2)排除标准：①急性ST段抬高型心肌梗死、需要早期介入治疗的NSTE-ACS、稳定型心绞痛者；②存在相关研究药物禁忌证：包括对阿司匹林、替格瑞洛、肝素及依诺肝素过敏者；合并脑出血、慢性阻塞性肺病等替格瑞洛禁忌证；凝血功能障碍；严重肝肾功能不全者(转氨酶大于正常值上限3倍，肌酐清除率<30 mL·min-1·1.73m-2)；③不能持续1年阿司匹林和替格瑞洛双联抗血小板治疗；④术前抗血小板治疗已经使用氯吡格雷；⑤正在口服其他抗凝药物，如华法林等；⑥严重左心室功能不全(左心室射血分数<30%或心源性休克)。

3.抗栓方案 所有入选患者均接受阿司匹林100mg/d，替格瑞洛90mg 每日2次。为了避免低分子肝素与普通肝素交叉使用，所有患者在PCI术中均采用依诺肝素抗凝治疗。术后所有患者根据随机信封结果决定是否接受皮下抗凝治疗。根据随机信封分组后，非依诺肝素抗凝治疗组患者术后不使用依诺肝素治疗；半量依诺肝素抗凝治疗组患者术后予依诺肝素0.5mg/kg皮下注射，每12h/次连续应用直至出院；全量依诺肝素抗凝治疗组患者术后予依诺肝素1mg/kg皮下注射，每12h/次连续应用直至出院。

4. PCI过程 所有患者均由两名介入经验丰富的医师严格按规程进行手术操作，常规经桡动脉或股动脉行冠状动脉造影检查，由两位医师对造影结果共同进行判定，明确病变血管同时参照ACC/AHA病变分型标准对靶病变分型[4]。

5.资料采集及观察终点 所有资料均为前瞻性录入病例报告表。随访方式包括专人电话随访、患者定期来院复查，由专人判断并记录终点事件(已对研究记录人员及随访人员实施盲法)。①主要终点为安全性终点，包括观察患者住院期间内出血事件及出院后12个月内的出血事件；②次要终点为有效性终点，包括围术期心肌损伤、院内主要不良心脑血管事件(main adverse cardiovascular and cerebrovascular events, MACCE)及随访1个月、3个月、12个月的MACCE事件的发生情况。

6.各种事件定义标准 (1)复杂冠状动脉定义：1998年ACC/AHA专家组将冠状动脉病变根据复杂程度分为A、B1、B2、C型，其中B2和C型属于复杂冠状动脉病变。本研究中所入选患者均为B2或C型冠状动脉病变患者。

(2)出血定义：应用TIMI出血分级标准对出血事件的严重程度进行分级，分为主要出血和小出血。

(3)围术期心肌损伤定义：PCI相关心肌损伤：基线心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I, cTnI)水平正常的患者，在接受PCI治疗后48h内cTnI水平升高至超过参考值上限第99百分位的5倍；或者基线水平升高的患者，cTnI水平上升超过20%，且保持稳定或逐渐下降[5]。

(4)MACCE定义：MACCE事件包括心源性死亡、支架内血栓[6]、心血管病再入院、非致死性心肌梗死[7]、非致死性脑卒中[8]非计划性再次血运重建。

7.统计学分析 应用SPSS 23.0统计软件进行统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，两组间的比较采用t检验；计数资料用频数(率)表示，两组间的比较采用χ2检验；非正态分布资料采用中位数(M)及四分位数间距(P25，P75)表示。应用多因素Logistic回归分析模型探究住院期间出血事件的独立预测危险因素；建立Kaplan-Meier曲线比较两组之间12个月内MACCE事件的累计风险。以P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

1.基线资料比较 非依诺肝素抗凝组与依诺肝素抗凝组分别纳入分析了203例与208例复杂冠状动脉病变的NSTE-ACS患者，两组患者的基线资料比较，差异均无统计学意义，见表1。

2.安全性终点 (1)出血事件的比较：住院期间总出血事件的发生率在非抗凝组与抗凝组之间差异有统计学意义(12.8%vs. 23.1%，P=0.007, 图2A)，进一步探究发现抗凝组住院期间TIMI小出血事件的发生率较非抗凝组明显增高且差异有统计学意义(12.3%vs. 21.2%，P=0.018, 图2A)，而抗凝组的TIMI主要出血事件的发生率较非抗凝组也稍有增高但无统计学意义(0.5%vs. 1.9%，P=0.372, 图2A)。

表1 非抗凝组与抗凝组两组患者基线资料的比较

注：NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死； CABG：冠状动脉旁路移植术；ACEI/ARB：血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

随访所有入选患者院外12个月内的出血情况，见图2B，两组患者在总出血、TIMI主要出血、TIMI小出血发生率上差异均无统计学意义。

图2 出血事件比较 A：两组住院期间出血事件比较；B：两组院外12个月内出血事件比较

(2)住院期间出血危险因素的回归分析：应用多因素Logistic回归分析方法探究住院期间出血事件的独立危险预测因素，结果表明,当校正高血压、多支病变、慢性心力衰竭病史等因素后，术后依诺肝素的应用仍为住院期间发生出血事件的预测危险因素(OR=2.171, 95%CI：1.270～3.709,P=0.005)，见表2。

表2 住院期间出血相关危险因素的多因素Logistic回归分析

3.有效性终点 (1)MACCE事件的比较：入选的440例患者中，对411例患者完成了住院期间、术后1月、3月、12个月MACCE事件的随访，结果见表3。②非抗凝组与抗凝组患者之间术后PCI相关心肌损伤的发生率差异无统计学意义(P=1.000)；②术后1个月、3个月、12个月两组之间在心血管病再入院、再次血运重建、心肌梗死、脑卒中的发生率上差异均无统计学意义(P>0.05)；③在复合终点再次血运重建/心梗/脑梗发生率的比较上，抗凝组较非抗凝组在术后3个月、12个月都有所降低，但差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组患者MACCE事件的比较[n(%)]

(2)两组累积风险的比较：Kaplan-Meier曲线显示，非抗凝组与抗凝组之间累积风险的比较，差异无统计学意义(P=0.668,图3)。

图3 两组累积风险的Kaplan-Meier曲线图

讨 论

ACS是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括不稳定型心绞痛和急性心肌梗死[9]。为了降低患者急性缺血事件的发生，ACS患者应积极接受强化抗栓治疗(包括DAPT和低分子肝素抗凝)和早期血运重建治疗[10]。近年来，更加强效的新型P2Y12受体拮抗剂的出现，为DAPT方案提供了新选择，包括替格瑞洛、普拉格雷、坎格瑞洛等。这就使得临床中联合应用新型P2Y12受体拮抗剂+依诺肝素的患者比例增加。在PLATO研究中，以替格瑞洛为基础的DAPT联合低分子肝素抗凝治疗的比例高达50%[11-12]。但这种联合抗栓治疗在理论上存在出血风险增加的安全隐患，如何正确应用以替格瑞洛为基础的三联抗栓治疗正成为临床关注的热点。

既往多个临床试验对PCI术后低分子肝素联合DAPT方案的安全性和有效性进行了探究。噻氯匹定是最早的ADP受体拮抗剂，大规模随机对照ATLAS研究和一项回顾性研究显示，PCI术后低分子肝素联合以噻氯匹定为基础的DAPT方案未降低患者MACCE事件的发生率，同时增加了额外的出血事件[13-14]。随着近10年来氯吡格雷替代噻氯匹定应用于临床，多个小样本研究结果也均表明低分子肝素并未额外增加PCI术后DAPT治疗患者的临床获益，但对于是否增加出血，各个研究结果尚不一致[15-17]。而关于以新型P2Y12受体拮抗剂为基础的DAPT联合低分子肝素的安全性和有效性，目前尚缺乏临床研究证据。正如上文所述，PLATO研究替格瑞洛治疗组应用低分子肝素的患者比例高达1/2，但该研究并未对这部分患者做进一步的亚组分析以评价联合应用依诺肝素的安全性和有效性。

本研究发现无论在住院还是随访期间，术后依诺肝素皮下抗凝组较非依诺肝素抗凝组MACCE事件的发生率稍降低，但差异均无统计学意义；同时发现PCI术后联合依诺肝素抗凝可明显增加患者住院期间出血的发生率，主要为小出血的发生，多表现为穿刺伤口渗血、皮肤出血、牙龈出血、鼻出血等，而并未增加严重出血并发症的发生。这一结果与早期P2Y12受体拮抗剂的临床研究的结论相一致[13-15, 17]。Logistic回归分析也证明了PCI术后依诺肝素的使用为患者住院期间发生出血事件的独立预测危险因素。

如前所述，依诺肝素联合DAPT并不增加患者的额外获益，反而有出血事件增加的风险，因此最新指南并不推荐PCI术后依诺肝素的常规应用[1, 9, 18]。但“真实世界”的临床实践更为复杂，与临床研究和指南存在差距。为了降低PCI术后血栓事件的发生风险，DAPT联合依诺肝素的抗栓治疗在“真实世界”的应用并不少见，尤其是在复杂冠状动脉病变或PCI术后出现并发症的ACS患者中。本研究证实即使对于复杂冠状动脉病变的NSTE-ACS患者，在以替格瑞洛为基础的DAPT中，继续联用依诺肝素并不能带来额外的临床获益，同时还会增加患者住院期间的出血风险，主要是小出血事件的增加。尽管小出血事件并不直接影响患者预后，但会影响到患者服用双联抗血小板药物的依从性，间接增加患者支架内血栓的发生率[19]。虽然本研究样本量较小，结论尚需大规模的随机对照研究进一步证实，但研究结果已初步提示对于口服阿司匹林、替格瑞洛的NSTE-ACS患者，尤其是出血高危患者，应充分评估其缺血和出血风险，即使为复杂冠状动脉病变，PCI术后也应谨慎应用抗凝治疗。