重度OSAS患者双侧额叶1H—MRS改变与抑郁症之间的相关性研究

赵育英　毛新峰　沈小勇

[摘要] 目的 探討重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）患者双侧额叶1H-MRS变化及其与抑郁症之间的相关性。 方法 采用1H-MRS成像技术检测56例重度OSAS患者（重度OSAS组）与56名健康对照者（健康对照组）的双侧额叶白质、双侧额叶扣带回N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、胆碱复合物（Choline，Cho）、肌醇（myo-Inositol，mI）和肌酸（Creatine，Cr）的绝对值，并计算NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、mI/Cr的比值。采用汉密顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）分别对两组研究对象进行抑郁评分。分析OSAS组中具有统计学意义的1H-MRS参数与HAMD评分之间的相关性。 结果 重度OSAS组左侧额叶白质NAA/Cho（1.202±0.301）、NAA/Cr（1.727±0.450）及右侧额叶白质NAA/Cho（1.106±0.198）、NAA/Cr（1.652±0.451）均低于健康对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；双侧扣带回NAA/Cho分别为（1.163±0.216）、（1.149±0.238）均低于健康对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；双侧扣带回Cho/Cr（1.647±0.712，1.646±0.302）、mI/Cr（0.407±0.139、0.472±0.187）均高于健康对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。重度OSAS组HAMD评分为（14.554±9.751）分，明显高于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。双侧额叶白质及右侧扣带回NAA/Cho与HAMD评分呈负相关；双侧扣带回Cho/Cr、左侧扣带回mI/Cr 与HAMD评分均呈正相关（P<0.01）。 结论 重度OSAS患者双侧额叶存在异常代谢变化，代谢异常可能是抑郁症发生的病理生理基础。

[关键词] 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；波谱成像；磁共振成像；抑郁症

[中图分类号] R766 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）19-0113-06

Study on the correlation between 1H-MRS changes of bilateral frontal lobe and depression in patients with severe OSAS

ZHAO Yuying1 MAO Xinfeng1 SHEN Xiaoyong1 HUANG Xiaoyan1 YAO Lidi1 LU Huadong2

1.Department of Radiology， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China； 2.Department of Respiratory Medicine， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To investigate the changes of 1H-MRS in frontal lobe and its correlation with depression in patients with severe obstructive sleep apnea syndrome（OSAS）. Methods 1H-MRS imaging technology was used to detect N-acetyl-aspartate（NAA）， choline（Cho）， myo-inositol（mI） and creatine（Cr） in the white matter of bilaterial frontal lobes and cingulate gyrus of bilateral frontal lobes in 56 patients with severe OSAS（severe OSAS group） and 56 healthy controls （healthy control group）. The ratios of NAA/Cr， NAA/Cho， Cho/Cr and mI/Cr were calculated. The depression scores of the two groups of subjects were respectively evaluated by Hamilton Depression Scale（HAMD）. The correlation between the statistically significant 1H-MRS parameters and the HAMD scores in the OSAS group was analyzed. Results NAA/Cho （1.202±0.301） and NAA/Cr （1.727±0.450） of the white matter in the left frontal lobe and NAA/Cho （1.106±0.198） and NAA/Cr（1.652±0.451） of the white matter in the right frontal lobe in the severe OSAS group were all lower than those in the healthy control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）； The NAA/Cho of bilateral cingulate gyrus was （1.163±0.216） and （1.149±0.238） respectively， which were lower than those in the healthy control group. The difference was statistically significant（P<0.05）； the ratios of Cho/Cr（1.647±0.712， 1.646±0.302） and mI/Cr （0.407±0.139， 0.472±0.187） in bilateral cingulate gyrus were significantly higher than those in the healthy control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The HAMD score in the severe OSAS group was （14.554±9.751）， which was significantly higher than that in the healthy control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. NAA/Cho and HAMD score in the white matter of bilateral frontal lobes and right cingulate gyrus were negatively correlated； the ratio of Cho/Cr in bilateral cingulate gyrus， mI/Cr in the left cingulate gyrus and HAMD scores were positively correlated（P<0.01）. Conclusion There are abnormal metabolic changes in bilateral frontal lobes in the patients with severe OSAS. Abnormal metabolism may be the pathophysiological basis of depression.

[Key words] Obstructive sleep apnea syndrome（OSAS）； Magnetic resonance spectroscopy； Magnetic resonance imaging； Depression

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是一种与睡眠相关的呼吸障碍性疾病。临床以睡眠结构紊乱、反复低氧血症和高碳酸血症为特征，可造成多脏器功能损害[1]。国内外大量研究显示OSAS患者由于中枢神经系统缺氧，存在众多的精神心理疾病[2，3]，其中抑郁症是OSAS患者中最为严重的精神疾病[4]。文献报道[5，6]抑郁症患者存在额叶、扣带皮层、海马及丘脑等多个区域的结构、代谢及功能异常，是影像学技术评价抑郁症的神经解剖学基础。本研究通过对重度OSAS患者双侧额叶的MRS检测，了解其脑代谢改变及其与抑郁症之间的相关性，探讨重度OSAS患者伴发抑郁症的病理生理基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年12月～2016年12月来湖州市中心医院首次就诊经多导睡眠仪（PGS）监测确诊的重度OSAS患者56例，男48例，女8例，年龄23～60岁，平均（44.46±11.02）岁。主要临床症状为睡眠过程中打鼾且鼾声不规律，呼吸及睡眠节律紊乱，反复出现呼吸暂停及觉醒，或自觉憋气，晨起头痛、头晕，白天嗜睡明显，注意力不集中，记忆力下降，不同程度抑郁和焦虑。同期选取56例无OSAS症状正常人为健康对照组，其年龄、性别、文化程度等一般情况与重度OSAS组相匹配，均排除心脑血管疾病、血液系统疾病及精神疾病等。

1.2 研究方法

1.2.1 OSAS诊断及分级标准 根据2012年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》的诊断标准[7]：7 h睡眠期间呼吸暂停反复发作30次以上或呼吸暂停低通气指数（AHI）>5次/h，每次持续时间10 s；分级标准为：轻度：5次/h30次/h。

1.2.2 抑郁症评分 采用汉密顿抑郁量表（HAMD），24项版本。总分≤8分无抑郁症状；9～20分可能有抑郁；≥20分肯定有抑郁症；20～27分为轻度抑郁；28～35分为中度抑郁；≥35分为重度抑郁。

1.2.3 MR检查 采用GE Discovery 750 3.0T 超导型MRI扫描仪，利用32通道标准头部线圈进行扫描。横断面T1WI：TR=1750 ms，TE=25 ms，层厚5 mm，层间距1.5 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩阵256×256。横断面T2WI：TR=6816 ms，TE=106 ms，层厚5 mm，层间距1.5 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩阵256×256。矢状位T2WI Flair序列：TR=8002 ms，TE=124 ms，层厚5 mm，层间距1.0 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩阵256×256。采用多体素（Multi voxel imaging，MVS）3D-CSI（chemical shift image）技术进行1H-MRS扫描，用点解析波譜（point resolved spectroscopy，PRESS）成像序列，成像参数为：TR 1000 ms，TE 144 ms，层厚5 mm，层间距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩阵18×18，NEX=1，控制水峰的半高全宽<10 Hz，水抑制平均为98.6%。

将所采集的原始图像传至GE Advantage Workstation 4.6工作站，应用Function Tools处理软件中自带MRS后处理软件自动生成MRS图。选取双侧额叶白质和前部扣带回皮质作为兴趣区（region of interest，ROI），尽量避开侧脑室和脑沟内脑脊液的影响。选择最小体素（1体素=20～40 mm3）作为测量单位，获得该区脑组织1H-MRS曲线，测量各脑区N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱复合物（Cho）、肌醇（mI）和肌酸（Cr）代谢物的绝对值，并计算NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、mI/Cr的比值（图1～3）。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，计量资料统计描述采用均值±标准差（x±s）表示，重度OSAS组与健康对照组之间NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、mI/Cr比值两两对比采用独立样本t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。重度OSAS组中具有统计学意义的NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、mI/Cr比值与HAMD评分采用Pearson直线相关分析，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1 重度OSAS组与健康对照组间一般情况比较

两组间年龄无统计学差异（P>0.05），HAMD评分差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2重度OSAS组与健康对照组双侧额叶白质1H-MRS比较

重度OSAS组中双侧额叶白质NAA均低于健康对照组，Cho、mI较健康对照组明显升高，其中左侧额叶白质NAA、Cho、mI值及右侧额叶白质Cho、mI值分别与健康对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05）；双侧额叶白质NAA/Cho、NAA/Cr均低于健康对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；Cho/Cr、mI/Cr均高于健康对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）（表2、3；图4、5）。

2.3重度OSAS组与健康对照组双侧扣带回1H-MRS比较

重度OSAS组双侧扣带回NAA较健康对照组明显减低，Cho、mI较健康对照组明显升高，其中左侧扣带回Cho、mI值及右侧扣带回mI值与健康对照组相比差异均有统计学意义（P<0.05）；双侧扣带回NAA/Cho均低于健康对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），而NAA/Cr也低于健康对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）；双侧侧扣带回Cho/Cr、mI/Cr与健康对照相比明显升高，差异具有统计学意义（P<0.05）（表4、5；图6、7）。

2.4 OSAS组双侧额叶白质、双侧额叶扣带回具有统计学意义的1H-MRS参数与HAMD评分的相关性分析

重度OSAS组中双侧额叶白质及右侧扣带回NAA/Cho与HAMD评分呈负相关；双侧扣带回Cho/Cr与HAMD评分呈正相关（P<0.01）；左侧扣带回mI/Cr 与HAMD评分呈正相关（P<0.01）（表6）。

3讨论

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是常见且严重的与睡眠相关的呼吸障碍性疾病。OSAS除了会造成患者高血压、代谢性疾病、心脑血管疾病以及认知功能障碍外，还伴发精神性疾病[8]，主要包括抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、双相情感障碍等[9]。Bjǒmsd？仵ttir等[10]调查显示，OSAS患者伴发抑郁症的发病率女性为29.5%，男性约为11.7%。

以往研究发现，抑郁症患者额叶结构和功能存在异常[11]，额叶尤其是背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和前扣带皮质（anterior cingulate cortex，ACC）在调节情绪与认知功能方面中发挥关键作用，可能参与抑郁症的病理生理过程，但大多数关于抑郁症的研究只关注额叶灰质，较少关注额叶白质[12]。

1H-MRS是目前唯一能对人体无创地检测代谢水平代谢变化的磁共振成像技术，它是利用化学位移作用和磁共振显像检测活体组织能量代谢、生化改变，反映其生理及病理变化特点的一种定量分析方法。目前，1H-MRS可检测出神经代谢物主要包括以下几种：N-乙酰天冬氨酸（NAA）、胆碱复合物（Cho）、肌醇（mI）以及肌酸（Cr）。①N-乙酰天冬氨酸（NAA）波谱峰位于2.0 ppm，是正常脑1H-MRS最高的波谱峰，主要存在于成熟神经元和神经轴突的胞液中。NAA是反映神经元线粒体结构与功能完整性的神经生化标记物。②胆碱（Cho） 波谱峰位于3.2 ppm，是胆碱复合物的总称。Cho在脑白质中含量略高，参与生物膜的构成和髓鞘的形成，与细胞膜磷脂的合成与分解有关，普遍认为是反映细胞膜磷脂代谢周转水平的神经生化标记物，其增高反映了细胞膜磷脂代谢周转水平加快，常见于神经细胞膜、髓鞘、神经脂类崩解以及胶质增生、神经细胞膜修复等情况。在病理状态下，如脱髓鞘改变等也可使胆碱复合物升高，反映磷脂降解产物的堆积。③肌醇（mI），波谱峰位于3.61 ppm，主要存在于活体胶质细胞中，被认为是胶质细胞的神经生化标记物。肌醇作为磷脂酰肌醇的前体，参与细胞膜磷脂代谢过程，参与第二信使系统，并调节神经细胞渗透压。肌醇含量的升高主要反映胶质异常增生及脱髓鞘改变。④肌酸（Cr），波谱峰位于3.0 ppm，主要由肌酸、磷酸肌酸及较低水平的γ-氨基丁酸组成，是能量储存和利用的重要化合物—高能磷酸盐的储备形式和ATP、ADP的缓冲剂，在脑内不同代谢下其总含量相对稳定，所以在MRS研究中常将其作为内标记物，对各代谢产物进行标准化。

本研究通过1H-MRS检查分别测量NAA、Cho、mI、Cr值，并将Cr作为内参照物计算NAA/Cr、Cho/Cr的比值发现，重度OSAS患者双侧额叶白质及双侧额叶扣带回NAA、NAA/Cr均低于健康对照组，其中双侧额叶白质NAA/Cr降低更明显，与健康对照组之间差异具有统计学意义（P<0.05），说明重度OSAS患者双侧额叶白质存在神经轴索损伤或丢失，额叶皮质存在神经元的损伤或死亡。NAA的降低表明神经元线粒体功能下降，其原因可能与睡眠呼吸暂停过程中反复间歇性低氧有关。然而，这种改变是功能性的，是否可逆主要取决于线粒体功能障碍的持续时间与受损程度。如果线粒体功能障碍持续时间较长，不可逆的损害最终将演变为神经细胞的死亡。双侧额叶白质及双侧额叶扣带回Cho、Cho/Cr均高于健康对照组，且双侧扣带回Cho/Cr与健康对照组之间具有显著差异性（P<0.05），提示额叶白质存在脱髓鞘改变，额叶皮质有明显的神经元损伤伴细胞膜的分解。其原因可能是OSAS患者反复发作的低氧血症和高碳酸血症所产生的各种毒性代谢产物，使得细胞膜遭到破坏进而导致膜磷脂的分解增加而合成减少，两者共同促成了Cho浓度的升高。双侧额叶白质和双侧额叶扣带回mI、mI/Cr均高于健康对照组，其中双侧扣带回mI/Cr与健康对照组之间差异明显（P<0.05），说明额叶灰质存在神经胶质细胞反应性增生，是一种损伤后的修复。值得一提的是，本文发现双侧额叶白质及扣带回NAA/Cho明显低于健康对照组，且差异具有统计学意义（P<0.05），与国内外文献[13-16]报道相似。王金月等[15]研究认为脑白质NAA/Cho降低与NAA降低和Cho增高有关，可作为脑内代谢异常的敏感性指标，并提出NAA/Cho降低可能是由于OSAS患者深部脑白质的血液供应不足，难以补偿脑灌注压的下降或者是脑血管自动调节功能受损，使得呼吸暂停期间血氧饱和度持续下降。本研究发现除脑白质代谢出现改变外，额叶灰质也出现NAA/Cho减低，可能与所研究的对象病情较重有关，也可能与本文所测定的脑功能区不同有关。

本组研究发现重度OSAS组HAMD评分为（14.554±9.751）分，与健康对照组间存在显著差异性（P<0.05），说明重度OSAS患者具有明显抑郁倾向。本文将双侧额叶MRS检查有统计学意义的参数与HAMD评分做相关分析发现双侧额叶白质及右侧扣带回NAA/Cho与HAMD评分呈负相关（P<0.01），双侧扣带回Cho/Cr及左侧扣带回mI/Cr与HAMD评分呈正相關（P<0.01），而NAA/Cr与HAMD评分没有相关性（P>0.05），说明Cho、mI的升高与抑郁症的发生有关，而NAA的降低与抑郁症发生无明显相关性。该结果与目前大部分国外波谱研究相一致，提示抑郁症病理生理过程中神经元成分的影响作用可能不明显[17，18]。Patel等[19]研究发现抑郁患者前额叶Cho较正常对照组偏高，提示抑郁患者前额叶皮质和前扣带回皮质存在神经细胞膜磷脂代谢异常和细胞内信号转导异常。笔者认为胆碱复合物中的乙酰胆碱的代谢改变与抑郁症的发生存在一定关系。Coupland等[20]研究发现mI的升高与抑郁症的发病有关，而且提出mI浓度的改变主要在前额叶，进一步证实了额叶在抑郁症的发病发病机制中起了重要作用。

總之，1H-MRS使影像学检查从形态学深入到组织代谢和细胞功能水平，更好地探索重度OSAS双侧额叶代谢改变及伴发抑郁症的病理生理机制，在早期明确诊断、估计预后及疗效评价等方面具有重要临床意义。

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（收稿日期：2017-12-15）