非体外循环冠状动脉旁路移植术围手术期出血对术后心肌梗死风险的影响

刘 巍 席子惟 顾承雄 董 然 闫振娴 周玉杰

冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft，CABG)是急性冠状动脉综合征和严重弥漫性冠状动脉粥样硬化的重要治疗手段之一[1]。非体外循环下冠状动脉旁路移植术(off pump coronary artery by pass，OPCAB)因降低了体外循环相关并发症的风险，具有相对创伤小、恢复快等优点，有研究显示其输血率、手术率、急性肾损伤以及呼吸系统并发症发生率均低于传统CABG[2-3]，其手术量在我国呈逐年上升趋势。

出血是心脏外科手术的常见并发症之一，并且已被证实与患者的短期和长期预后都存在显著相关性[4-5]。既往有研究提示外科围手术期的严重出血可能与术后的缺血性并发症的发生存在相关性，包括术后缺血性卒中以及心肌梗死[6]。其中，有研究显示术后心肌梗死会显著增加术后30d内死亡事件的发生率[7]。由此可见，术后心肌梗死会对外科手术患者的预后产生重要影响，准确评估患者术后心肌梗死风险将对术后治疗方案的选择有重要指导意义。然而，目前尚缺乏关于行OPCAB术的患者的围手术期大出血与术后心肌梗死的相关性的研究，术后心肌梗死的相关危险因素也尚不明确。本研究旨在探讨OPCAB围手术期大出血与术后心肌梗死的相关性，评估大出血对于术后心肌梗死的预测价值，帮助外科医生地评估患者的心肌梗死风险并选择合适的治疗方案

资料与方法

1.临床资料 连续纳入了自2009年12月22日至2014年12月26日,在北京安贞医院心脏内科行冠状动脉造影诊断为3支病变后转由外科进行手术治疗的冠心病患者。排除标准为：①患者合并有房颤、恶心肿瘤或血液系统疾病；②患者术前服用了华法林；③患者术前存在严重肾功能不全；④OPCAB术同期行其他开胸外科手术包括瓣膜置换术等。与研究相关的术前基线资料和围手术期变量的原始数据均由本研究的研究人员采自外科数据库和医院标准病历。

2．出血定义和终点事件评价 本研究采用的是围手术期出血通用定义(the unversal definition of perioperative bleeding，UDPB)，将该定义中的3～4级出血定义为围手术期大出血事件，即当患者出现以下任意一种情况则诊断围手术期出血：①延迟关胸；②术后12h内胸腔引流管引流量≥1 001mL；③术后输注红细胞≥5U；④术后输注新鲜冰冻血浆≥5U；⑤再次开胸探查或者出现心包填塞。

本研究的主要终点事件为OPCAB术后的心肌梗死，参考了既往的相关文献，我们将其定义为当患者出现以下任意一种情况则诊断术后心肌梗死：①术后24h内的CK-MB≥正常限的10倍(或CK≥正常限的10倍)并且较术前水平上升≥50%；②术后24h内的CK-MB≥正常限的5倍(或CK≥正常限的5倍)并且较术前水平上升≥50%，且心电图至少2个导联中出现了新的Q波。

3. 统计学方法 使用SPSS 24.0软件进行统计学分析。根据是否出现围手术期出血将患者分为两组，分别为出血组和非出血组，各组的计量资料用均数±标准差表示，计量资料的组间比较，正态分布资料应用t检验，非正态分布资料应用Wilcoxon检验。计数资料用百分率表示,计数资料的组间比较，正态分布资料采用卡方检验，非正态分布采用非参数Kruskal-Wallis 检验。在检验混杂因素时，我们先使用单因素Logistic回归方程分析性别、年龄、其他基线资料及围手术期出血对OPCAB患者心肌梗死发生率的影响。单因素分析中所有有意义的变量，以及结合我们的临床经验被认为对患者术后出血有预测意义的变量，均被纳入另一个多因素Logistic回归方程中检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1. 一般临床资料及出血相关结果 本研究共纳入3 830例患者，根据患者是否存在围手术期大出血将患者分为出血组362例(9.5%)，非出血组3 468例(90.6%)。两组患者的收缩压(systolic blood pressure，SBP)、既往心肌梗死病史、既往心肌梗死病史、高血压、糖尿病以及高脂血症的发病率，差异无统计学意义(P>0.05)。但在年龄、BMI指数、女性所占比例、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)以及术前Hct水平方面，两组存在明显差异，出血组中女性患者所占比例明显高于非出血组(37.6%vs. 22.0%，P<0.001)，但出血组患者的BMI也略低于非出血组[(24.86±3.07)vs.(25.84±3.32)kg/m2，P<0.001]，同时其GFR、LVEF也低于非出血组，GFR：[(81.82±19.53)vs.(87.60±21.23)mL/min,P<0.001]；LVEF：[(54.50±10.29)vs.(56.34±14.27)%，P<0.001]，差异有统计学意义(表1)。

2.全部患者中因出血而再手术者90例，HGB下降≥50g/L者1 283例(33.5%)，输血≥4U者366例(9.6%)，术后24h胸腔引流量≥2L者19例(0.5%)。根据患者是否出现术后心肌梗死分为心肌梗死组和非心肌梗死组，其中心肌梗死组为202例，非心肌梗死组3 628例，对比两组的出血相关结果发现，发生术后心肌梗死的患者中胸腔引流量≥1 001mL、输注红细胞≥5U、HGB差值≥50g/L 以及再手术的发生率明显高于未出现术后心肌梗死的患者(P<0.05,表2)。

表1 一般临床资料的对比

注：1mmHg=0.133kPa

表2 出血相关结果的对比[n(%)]

3.单因素及多因素分析结果 (1)本研究中一共有202例术后心肌梗死事件(5.3%)。单因素分析结果显示围手术期大出血(OR=1.73，95%CI: 1.16～2.59，P=0.008)会对OPCAB患者术后心肌梗死的风险产生影响(表3)。

表3 单因素Logistic分析结果

(2)根据单因素分析的结果，将性别、年龄、BMI、GFR、术前Hct水平、糖尿病、既往心肌梗死以及LVEF纳入了Logistic回归模型后，校正混杂因素，结果如表3所示，围手术期大出血和GFR<60mL/min是OPCAB患者术后心肌梗死的危险因素，出血患者的术后心肌梗死风险比非出血患者高出90%(OR=1.90，95%CI：1.26～2.86，P=0.002,表4)。

表4 多因素Logistic分析结果

讨 论

本研究通过分析3 830例行OPCAB术患者的临床资料发现，围手术期大出血会显著增加患者术后心肌梗死的发生风险，提示可根据患者围手术期出血情况评估其术后心肌梗死的发生风险，从而选择合适的、个体化的治疗方案。

围手术期大出血是心脏外科手术中常见的严重并发症之一，会对患者的短期和长期预后产生较大的不良影响。本研究与既往探究出血与术后不良临床结果之间的相关性的研究结果一致。Kinnunen等发现，UDPB严重出血会导致患者的即刻和晚期临床结果较差，增加了其死亡、脑卒中和急性肾损伤的风险，而UDPB被证实可较为准确地衡量出血严重程度，并对患者的预后有一定的预测作用[8]。并且，即使是在经EuroSCORE II评分判断为低危(EuroSCORE II<2%)的人群当中，出血与不良预后的相关性仍然存在[9]。本研究中将UDPB 3-4级出血定义为大出血事件，其中包括术后输注红细胞≥5U，但关于术后输注红细胞<5U是否会对患者预后产生不良影响各研究结果不一。Kinnunen等另一个研究显示，输注1～2U的RBC,尽管不会对患者的病死率产生明显影响，但也会增加术后其他不良事件的发生率，包括急性肾损伤、胸骨切口感染、主动脉内球囊反搏(IABP)的发生率，以及延长患者的住院时间[10]。Paone等的研究则证实,1～2U微量出血也会显著增加患者的病死率和术后并发症的风险[11]。而相反的，在Stone等的研究通过分析ACUITY实验的数据发现，仅输注红细胞≥4U会对术后1年的病死率产生影响，而1～3U的输血和输注血小板或新鲜冷冻血浆都不会对长期预后产生显著不良影响[12]。Biancari等的研究提示,出血和输血会者影响患者的神经系统功能，增加脑卒中的发生率，尤其是严重出血的患者脑卒中风险增加最为明显[13]。尽管已经明确围手术期的大出血与外科手术不良预后联系密切，然而很少有研究探究大出血是否与术后的心肌梗死存在相关性。

UDPB是由Dyke等提出,用于评估行心脏外科手术的成年患者的围手术期出血严重程度的评估工具，适用于本研究的研究人群。本研究中采用UDPB标准定义大出血事件时所用的输注红细胞或新鲜冷冻血浆≥5U是指患者关胸后的输血，而非术中或术前的输血，因为到术中及术前的输血量通常无法反映患者是否有严重的失血[5]。

外科手术中术后心血管系统相关并发症的发生是导致死亡的重要因素之一[14]。术后心肌梗死已被证实会显著增加患者的术后的短期和远期死亡风险[15]。既往有研究提出在非心脏外科手术的围手术期应用β受体阻滞剂来降低患者术后心血管并发症的发生风险[16-18]，从而改善患者的预后，但实际临床工作中外科手术后，尤其是心脏外科手术后，心肌梗死的发生率仍然居高不下，可高达5%(本研究中为5.3%)[15,19]。

术后心肌梗死多发生在术后48h以内，且很多患者不会出现胸痛等典型症状，但术后心肌梗死的患者通常预后较差，死亡风险常高于其他患者[15]。考虑到出血的风险，临床医生常规要求患者在术前停用包括阿司匹林和氯吡格雷在内的抗血小板类药物[20]。最新的来自欧洲心脏病协会的关于双联抗血小板治疗的指南推荐CABG术前至少停用氯吡格雷5d，阿司匹林的停药时间则应该根据患者的外科手术出血风险来决定[21]。但这类药物的停用同时会增加患者术后发生脑卒中和心肌梗死的风险[22-23]。有研究认为可在围手术期适当应用抗血小板药物以降低脑卒中和心肌梗死的发生风险。Henke等研究显示,术后心肌梗死会导致患者术后病死率升高，但是术前应用阿司匹林和术后应用β受体阻滞剂可降低死亡风险[24]。Oscarsson等一项随机对照试验显示,在高危人群中，围手术期应用阿司匹林可降低主要心血管不良事件的风险，同时没有增加患者的出血风险[25]。因此我们认为，围手术期抗血小板药物及β受体阻滞剂的用药方案应根据患者的出血风险和血栓事件风险来决定，争取根据患者的自身状况给出精准的、个体化的治疗方案。

综上所述，本研究显示，在OPCAB患者中围手术期严重出血会明显增加患者术后心肌梗死的风险，围手术期的出血对术后心肌梗死的发生有一定的预测价值，临床医生可根据患者的具体出血情况评估患者心肌梗死风险，进而选择合适的治疗方案，从而改善患者的预后。