冠心病合并肾功能不全患者两种支架植入的远期预后比较——I-LOVE-IT 2亚组研究

程龙，李毅，李晶，王贺阳，裘淼涵，窦文晶，王旭，方楚媛，韩雅玲

随着人口老龄化进程的逐渐加快，冠心病合并慢性肾功能不全的患者比例逐年升高。既往研究表明，60%以上的急性冠脉综合征患者伴有不同程度的肾功能不全，其中有13%为中重度肾功能不全[1]。因此，冠心病合并慢性肾功能不全患者的预后越来越受到重视[2]。有研究显示，与肾功能正常人群相比，当估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＞75ml/(min.1.73m2)时，心源性死亡的发生风险无明显差异[3-5]，当eGFR＜75ml/(min.1.73m2)时，心源性死亡的发生风险急剧上升[6]，也有其他研究认为只有eGFR＜60ml/(min.1.73m2)才是预测心血管事件预后不良的截断值[7-8]。但也有研究并不支持该结论[9]。新一代永久涂层西罗莫司洗脱支架(durable polymer sirolimus-eluting stents，DP-SES)相较于第一代DP-SES具有更优的长期有效性和安全性，然而永久聚合物涂层长期残留会导致局部血管的炎症刺激和超敏反应[10]，因此生物可降解聚合物涂层西罗莫司洗脱支架(biodegradable polymer sirolimuseluting stents，BP-SES)应运而生。LEADERS研究[11]的9个月结果表明BP-SES支架在靶病变失败率(target lesion revascularization，TLF)上不劣于DP-SES，但是SORT OUT V研究[12]却表明BP-SES增加了术后1年的确定的支架内血栓风险。本研究分析植入BPSES和DP-SES的冠心病合并不同程度肾功能不全患者的临床预后，并进一步分析随着eGFR下降患者发生净不良临床事件(net adverse clinical and cerebral events，NACCE)风险比的变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析I-LOVE-IT 2研究[13](临床随机对照试验注册号：NCT01681381)中2603例植入支架患者，其中1744例(67.0%)患者植入BP-SES，859例(33.0%)患者植入DP-SES。根据美国肾脏病预后质量倡议(K/D O Q I)[14]诊断标准，使用eGFR进行分期：1期为肾功能正常，eGFR≥90ml/(min.1.73m2)；2期为轻度肾功能不全，eGFR=60～89ml/(min.1.73m2)；3期为中度肾功能不全，包括3a期和3b期，3a期为eGFR=45～59ml/(min.1.73m2)，3b期为eGFR=30～44ml/(min.1.73m2)；4期为重度肾功能不全，eGFR=15～29ml/(min.1.73m2)；5期为肾衰竭期，eGFR＜15ml/(min.1.73m2)或透析。其中BP-SES组中冠心病伴肾功能正常的患者1136例(65.1%)，合并轻度肾功能不全患者513例(29.4%)，合并中度肾功能不全患者95例(5.5%)。DP-SES组中冠心病伴肾功能正常的患者570例(66.4%)，合并轻度肾功能不全患者254例(29.6%)，合并中度肾功能不全患者35例(4.1%)。本研究由沈阳军区总医院牵头，共有全国32家中心参研，于2012年10月－2013年6月共入选2737例稳定型冠心病或急性冠脉综合征、接受经皮冠状动脉支架植入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗的患者，所有患者入选后按2:1随机分组植入BP-SES及DP-SES。随机接受BPSES的患者在初次PCI前，再次进行1:1随机分组，分别接受6个月或12个月时限的双联抗血小板治疗。研究遵从赫尔辛基宣言，研究方案经各中心研究机构审核及伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 以上患者术前均接受负荷剂量阿司匹林和氯吡格雷，术中抗凝采用普通肝素70～100U/kg，使活化凝血时间控制在≥250s；由术者根据患者的病变情况决定是否使用血小板糖蛋白(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa)抑制剂。所有患者冠脉造影前空腹抽血测定血清肌酐值，并根据肾脏病饮食改良研究(modification of diet in renal disease，MDRD)公式计算eGFR。患者接受随访后，随访结果由专门人员录入电子数据收集系统。

1.3 观察指标 主要终点为：12个月靶病变失败(TLF)，包括心源性死亡、靶血管心肌梗死(target vascular myocardial infarction，TVMI)、临床驱动的靶病变血运重建；次要终点为：12个月的净不良临床事件(NACCE)，包括全因死亡、全部心肌梗死、缺血性卒中及出血学术研究协会(bleeding academic research consortium，BARC)定义的3－5型出血。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s或者M(Q)表示，多组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验；计数资料采用例(%)进行表示，组间比较采用χ2检验或者Fisher精确概率法；采用Kaplan-Meier描绘和估计终点事件的发生情况，并用log-rank进行检验。用森林图展示两种支架在不同程度肾功能不全和不同终点的风险比(hazard ratio，HR)及其95%可信区间。所有统计均取双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线特征 BP-SES组中肾功能不全患者年龄、高血压患病比例高于肾功能正常患者，左室射血分数低于肾功能正常患者。其中，中度肾功能不全患者的年龄和高血压比例高于轻度肾功能不全患者，随着肾功能不全程度的增加左室射血分数逐渐下降，差异有统计学意义(P=0.04)。此外，轻度肾功能不全患者吸烟及6个月双联抗血小板比例均明显低于另外两组，差异有统计学意义(P＜0.01)。DP-SES组中的中度肾功能不全患者年龄及高血压比例均明显高于其他两组，差异有统计学意义(P＜0.01)，其余基线指标差异均无统计学意义(表1)。

2.2 造影资料 BP-SES组中度肾功能不全患者靶病变个数≥2(43.2%)及心肌梗死溶栓治疗试验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流0级的比例(16.8%)最高，平均支架个数、长度、直径均最大，但小血管比例在3组中最低(30.8%)。DP-SES组中各亚组指标差异均无统计学意义(P＞0.05，表2)。

表1 两组冠心病合并不同程度肾功能不全患者一般资料比较Tab.1 General clinical data of patients with coronary heart disease and different degrees of renal dysfunction in two groups

表2 两组冠心病合并不同程度肾功能不全患者造影资料和PCI基线比较Tab.2 Angiographic data and procedural characteristics of PCI in patients with coronary heart disease and different degrees of renal dysfunction in two groups

2.3 终点事件比较 BP-SES组术后12个月的TLF分别为：肾功能正常组6.2%，轻度肾功能不全组5.5%，中度肾功能不全组8.5%，差异无统计学意义(P=0.53，图1)。中度肾功能不全患者心源性死亡发生率高于轻度肾功能不全和肾功能正常组(4.3%vs. 0.2% vs. 0.4%，P＜0.01)，差异有统计学意义。中度肾功能不全患者12个月NACCE发生率为13.7%，明显高于肾功能正常组和轻度肾功能不全组(分别为6.4%和6.2%)，3组间差异有统计学意义(P=0.02，图1)。此外，中度肾功能不全组全因死亡(6.3% vs.0.7% vs. 0.9%，P＜0.01)和心肌梗死(4.4% vs. 1.1% vs.2.6%，P=0.01)的发生率远高于肾功能正常组和轻度肾功能不全组，差异有统计学意义。DP-SES组中，3个亚组间TLF(5.1% vs. 7.5% vs. 14.3%，P=0.05，图1)、NACCE(6.8% vs. 6.3% vs. 17.1%，P=0.05，图1)和TVMI(4.0% vs. 3.9% vs. 14.3%，P=0.01)差异均有统计学意义，且中度肾功能不全患者事件发生率均最高，其余各终点事件发生率差异均无统计学意义(P＞0.05，表3)。

2.4 NACCE的HR值 随eGFR变化情况用90ml/(min.1.73m2)作为参考值绘制NACCE的HR值和eGFR的曲线，结果显示当患者的90ml/(min.1.73m2)＞eGFR＞80ml/(min.1.73m2)时，NACCE的HR值开始升高。随着eGFR的降低，NACCE的HR值逐渐升高(图2)。

2.5 BP-SES和DP-SES的对比 森林图显示不同程度肾功能不全患者植入BP-SES和DP-SES后，在各个观察终点上差异均无统计学意义(P＞0.05，图3)。

3 讨 论

目前，有临床意义的肾功能不全通常被定义为eGFR＜60ml/(min·1.73m2)，因为eGFR＞60ml/(min·1.73m2)的患者其eGFR水平通常会在正常和异常的范围内波动。既往研究显示，中重度肾功能不全患者的临床预后较肾功能正常者更差[1,15-16]，但是，对于轻度肾功能不全患者是否存在类似的风险却仍有较大争议。既往Dries等[17]发现，中度肾功能不全可导致心衰患者全因死亡发生率增高，提示肾功能不全不仅仅是基础疾病严重性的标志物，很可能还是与心衰患者病情进展独立相关的一个重要因素。本研究也发现随着eGFR降低，左室射血分数也逐渐降低。本研究中，中度肾功能不全患者全因死亡和心源性死亡发生率均较另外两组明显增高，但靶血管血运重建发生率差异无统计学意义。近年有分析显示，中度肾功能不全患者的30d和1年死亡发生率均高于轻度肾功能不全患者，但是两组间的1年靶血管血运重建差异无统计学意义[18]。Le Feuvre等[19]发现，与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者PCI术后1年造影结果中支架内狭窄率较高，但几乎无临床症状，对此现象可能的解释是肾功能不全患者与冠状动脉狭窄相关的心肌缺血增多导致了死亡发生率升高，因此可能存在无症状心肌缺血患者并没有临床症状从而缺失患者靶血管造影的结果。Gansevoort等[6]也指出部分肾功能不全患者尤其是合并内脏神经病变的糖尿病患者几乎没有临床症状。

图1 植入DP-SES或BP-SES的肾功能不全患者12个月终点事件累积风险的Kaplan-Meier曲线Fig.1 Kaplan-Meier curves over 12 months for outcome events in patients with renal dysfunction implanted with BP-SES or DP-SES

表3 两组冠心病合并不同程度肾功能不全患者12个月累计事件发生情况[n(%)]Tab.3 Kaplan-Meier cumulative events during 12 months in patients with coronary heart disease and different degrees of renal dysfunction in two groups [n(%)]

图2 NACCE事件随eGFR水平变化的风险比改变Fig.2 Unadjusted Hazard Ratio for NACCE according to the estimated GFR at baseline

图3 不同程度肾功能不全患者植入BP-SES和DP-SES的临床结局比较Fig.3 Forest plot of different clinical outcome of patients with different degrees of renal dysfunction after implantation of BP-SES or DP-SES

本研究回顾性分析了I-LOVE-IT 2研究[13]中植入药物洗脱支架并完成肾功能检查的冠心病患者的数据资料，结果表明，BP-SES组术后1年的TLF不差于DP-SES组。与DP-SES相比，BP-SES理论上减少了与涂层有关的血管炎症和超敏反应，加快了血管内皮化进程，从而有可能缩短双抗时程[20]，但是能否转换成临床获益，目前仍然存在争议。I-LOVE-IT 2[13]以及CENTURY Ⅱ[21]等研究均证实了BP-SES的有效性和安全性。但是一项纳入了113项研究的Meta分析结果显示，就1年的支架内血栓发生率而言，DP-SES的安全性最高，高于BPSES[22]。本研究中应用的BP-SES支架和DP-SES支架均为新一代药物洗脱支架，两种支架均采用钴铬合金的支架平台，此外两种支架均采用西罗莫司作为抗增生药物且剂量相近，主要区别在于涂层是否可降解。I-LOVE-IT 2研究[13]是由原沈阳军区总医院韩雅玲院士设计并牵头的一项全国32家中心参研的前瞻性、大样本临床研究，全国共入选2773例患者，是目前已知的首个直接比较BP-SES与DP-SES在相同药物及剂量和钴铬合金平台上的有效性及安全性的临床研究，排除了其他干扰因素。本研究选取其中冠心病合并不同程度肾功能不全患者植入BP-SES和DP-SES，对比不同支架性质及合并不同程度肾功能不全患者1年的预后情况，在国内尚属首次，亦是本文的创新点之一。

本研究中，中度肾功能不全患者发生出血事件较多，部分患者不能耐受1年的双抗时程，导致中度肾功能不全患者6个月使用双抗比例增加。即便如此，中度肾功能不全患者1年出血发生率仍高于正常和轻度肾功能不全患者。冠心病合并中度肾功能不全患者PCI术后1年的预后较差，可能与以下因素有关：①中度肾功能不全患者多为高龄，伴心功能减退、左心室肥厚，左心室功能减退导致不良心血管事件增加[6]；②肾功能不全可能会影响药物的疗效，且由于肾功能的限制，导致患者不能得到最优化的治疗[6]；③肾功能不全导致的一些基础代谢紊乱，可使动脉粥样硬化加速，冠脉钙化，患者长期存在血管内皮功能障碍及炎症反应增高，均会影响其预后[23]。

本研究的局限性在于：①为回顾性分析，各组中的病例有一定的选择性，并不能完全代表真实世界病例；②主要研究终点为复合终点，单个独立事件可能导致结果的不平衡；③采用改良版MDRD公式[24]来计算eGFR，导致eGFR的值可能稍微偏高[25-26]。

综上所述，冠心病合并中度肾功能不全患者的NACCE(主要体现在心源性死亡、心梗事件)高于冠心病合并轻度肾功能不全或肾功能正常的患者，且这类患者无论植入BP-SES还是DP-SES，其12个月的有效性和安全性均无差异。