疫苗冷链运输过程中的质量风险管理研究

田素霞

[摘要]疫苗的运输需要保证严格的冷链环境，疫苗冷链环节的不完善，将会导致严重的质量问题。本文应用质量风险管理的方法对疫苗冷链运输的各个环节进行系统评估，识别出了冷链运输过程中的风险。通过对风险级别高的冷链环节采取缓解措施，有效地将风险降低到可接受水平，确保了疫苗的质量。

[关键词]质量风险管理；疫苗；冷链运输；失败模式影响分析

[中图分类号] R95 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）6（b）-0164-05

Quality risk management study for vaccine cold chain transport

TIAN Su-xia

College of Life Science，Fudan University，Shanghai 201106，China

[Abstract]The vaccine transportation should ensure strict cold chain environment.The problems of cold chain will lead to serious product quality issue.In this paper，by applying the method of quality risk management，the various aspects of the vaccine cold chain transportation and identified the risks in the cold chain transportation were systematically evaluated.Mitigation actions for cold chain high risks were implemented，and the risks to acceptable level were effectively reduced to ensure the quality of the vaccine.

[Key words]Quality risk management；Vaccine；Cold chain transport；Failure mode effect nalysis

疫苗是一种特殊的药品，作为生物制品，对温度有着特殊的要求。疫苗生物制品的特性使得其稳定性和效价需要很严格的温度条件保障。目前中国药典2015版收录的预防用生物制品中，绝大多数疫苗需要2～8℃冷藏、运输[1-2]。疫苗全程冷链涉及到生产商、运输商、各级疾控中心及接种点等多个环节，任何环节出错都会导致疫苗的冷链出问题，使得疫苗效价不能保证，不仅起不到预防传染病的作用，还可能引发传染病的流行。疫苗使用人群广泛，一旦发生问题，极易引发公众高度关注，甚至演变为公众健康危机[3]。

良好的冷链系统是保证疫苗质量，实现国家免疫规划不可缺少的重要条件。疫苗冷链环节的不完善，将会导致严重的质量问题，影响用药安全。2016年出现的影响巨大的山东疫苗事件，就是因为冷链出现了问题，给公共卫生事业及人民健康带来了巨大的隐患[4]。由于这起事件，2016年4月国务院紧急修订了《疫苗流通和预防接种管理条例》[5]，新的法规明确了生产企业对疫苗全程冷链的管理责任。

然而目前在我国，医药冷链物流发展相对比较缓慢，设施相对落后，疫苗的全程冷链仍具有不少挑战。疫苗生产企业只有应用质量风险管理的方法才能对全程冷链进行有效管理。风险管理和冷链管理也是新版本《药品经营质量管理规范》（GSP）[6-7]的两大特点，疫苗的冷链管理离不开质量风险管理的理念和方法[8-9]。

疫苗的冷链运输方式分为航空运输（空运）和公路运输（陆运、冷藏车运输）两种运输方式。我国幅员辽阔，南北气候差异大，东西距离遥远，对于冷链长距离运输带来不少挑战。同时，由于疫苗冷链运输的环境是动态的，即每次运输时冷藏车的车况、外界环境气温、路线、路况、航班安排等在不断地发生变化，这种动态的、不断变化的环境，给疫苗冷链运输的可控性带来巨大的挑战，使得运输环节经常出现冷链问题。疫苗冷链运输失败的案例不光国内频发，在国外也是一个具有挑战和经常发生的问题[10]。冷藏车的验证和冷链保温包的验证通常遵循《药品经营质量规范》及《道路运输、食品與生物制品冷藏车安全要求及试验方法》（GB 29753-2013）[11]的指导，使用前对冷藏车辆和冷链保温包进行验证，但这一方法有其局限性，无法反应动态的、不断变化的全程冷链运输情况。质量风险管理的方法可以很好地对全程冷链进行系统性的评估。本文应用这一方法，识别冷链运输过程中的风险并制订风险缓解计划，为保障疫苗的冷链寻找解决方案，减少冷链“断链”现象的发生，降低医药企业物流成本[12]，提高质量保证水平，确保疫苗的供应安全。

1疫苗冷链运输质量风险管理模型的建立

1.1质量风险管理方法概述

国际药品技术要求协调组织（ICH）发布的Q9[13]中，对质量风险管理的定义是在整个产品生命周期（研发阶段、商业化生产阶段、退市阶段）中采用前瞻或者回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。质量风险管理基本流程包括：确定质量风险项目→建立质量风险管理小组→启动风险管理程序→进行质量风险评估→实施质量风险控制→进行风险沟通→定期进行评审回顾。质量风险管理是一种系统的管理方法[14]，应用质量风险管理方法可以有效识别并控制冷链运输全过程的质量风险。

失败模式影响分析（FMEA）是比较常用的质量风险管理工具。FMEA用于分析系统中每一个因素可能产生的故障模式及可能影响，并按严重程度（severity）和风险发生的可能性（occurance）予以分类。FMEA关注于“事前预防”及“由下至上”。

1.2 FMEA工具的评分标准

对本次使用的FMEA工具评分指标进行定义，把风险的严重程度（severity）、风险发生可能性次数（occurrence）分别分成5类，评分为1～5分。风险严重程度（severity）的分类方法详见表1，风险发生可能性（occurrence）的分类方法详见表2。根据评分结果，风险可以分为低风险（RPN≤4分）、中等风险（RPN>4分，RPN≤9分）、高风险（RPN>9分，RPN≤12分）、极高风险（RPN>12分）。4分或4分以下的风险为低风险，不需要采取缓解计划。对于4分以上、9分及9分以下的中等风险需引起重视，评估是否采取措施，降低风险发生的可能性。对于9分以上的高风险或12分以上的极高风险应制定缓解计划，采取措施，减低风险。

2疫苗运输过程中的冷链质量风险管理

本文中质量风险评估采用的方法是：将运送到全国各个目的地的路线进行比较，按照各个省份/地区的地理位置和气候分布情况，选择路程最远及温度变化最大的城市作为代表。对选中的运输路线进行质量风险分析，对识别出的风险制订缓解计划。本文以上海为出发地，西藏、海南分别为目的地为例，选择航空运输（空运）、公路运输（陆运、冷藏车运输）两种运输方式进行实际案例的质量风险分析。

2.1航空运输（空运）路线的冷链质量风险管理

疫苗的航空运输适用于小批量货物的紧急配送，或者是路途遥远，冷藏车运输不方便达到的情况。运输的方式采用空运保温包加冷藏车的方式。空运保温包的设计一般包含运输纸箱、保温箱、冷冻冰排/冰盒（-20℃～-10℃）、隔温板及冷藏冰排/盒（+5℃）。由于外界环境气温四季变化大，空运保温包在使用时可以根据外界气温的变化选择不同的冷冻冰+冷藏冰的组合，以保证疫苗产品始终处于2～8℃的范围内。空运保温包在使用前应经过验证[15]，验证时需根据实际运输时的外界气温情况及在各种温度下运输的时间绘制温度时间图。在实施空运保温包的验证时，应模拟这一温度时间图，确保空运全程产品仍能保持2～8℃。虽然空运保温包在使用前已进行了验证，但在实际运输过程中仍有各种变化和异常情况，需要进行空运冷链的质量风险分析。

以出发地上海、目的地省份西藏（城市：拉萨）为例，运输路线是：上海冷库-冷藏车公路运输-北京中转仓库-北京机场-航空运输-拉萨机场-客户或配送企业仓库卸货，详见图1。对空运过程的冷链进行质量风险评估，对于中高风险的项目制订风险缓解计划，对缓解后的风险进行再评估，详见表3。

2.2公路运输（陆运、冷藏车运输）的质量风险管理

疫苗的公路运输（陆运、冷藏车运输）多用于长距离的大批量货物的配送，或者短途的多个收货点的连续配送。我国幅员辽阔，长途运输距离很长，各地环境气温四季变化差异大。冷藏车在实际运输时一直处于动态变化中，尤其是长途运输，路况、车况、外界气温都有非常大的差异。冷藏车在使用前应进行验证，但因为验证次数的局限性，验证时只能模拟几种情况，对于其他各种复杂和极端情况，质量风险评估是一种有效的系统管理方法，可以有效识别和提前预防运输过程中的质量风险，制订风险缓解计划/措施。

以出发地上海、目的地省份海南（城市：海口）为例，运输路线是：上海冷库-冷藏车公路运输-海南中转仓库暂存-冷藏车公路运输-客户卸货/收货，具体见图2。对公路运输过程的冷链进行质量风险评估，对于中高风险的项目制订风险缓解计划，对缓解后的风险进行再评估，详见表4。

3疫苗冷链运输过程的改进

根据前文对疫苗冷链运输的风险评估可以看出，疫苗的冷链运输虽然环节多，运输环境复杂，但通过对运输路线进行质量风险评估，可以系统地找出冷链运输过程中的风险点，通过缓解措施来控制和降低风险，使得疫苗冷链运输可控，确保产品质量。在不同的运输方式下，可以进行以下方面的改进。

3.1空运路线的冷链质量风险管理

冷链空运用的保温包在验证时的保温时间应考虑因航班延误等时段长；环境温度范围应覆盖暂存在停机坪上时夏季和冬季的环境温度范围。在使用冷链保温包时，应根据冷链保温包的验证数据制订冷链使用的标准操作规程（standard operation procedure，SOP），培训员工严格依据实时的气候变化选择相应的冷链运输包装。

在运输前应合理规划运输路线，为避免极端气温的影响，航班选择时应尽量避开货物在停机坪停留的时间为夏季中午或冬季夜晚，避免极端气温。应制订应急预案，如果不能按原计划航班运输，则运至2～8℃机场冷库或配送商冷库暂存。冷链运输时应放置温度计，对产品进行实时温度监控，并且每次发运应放置2个以上温度计，或按总运输包装的件数按比例放置温度计，在货物分航班运输时，确保每个航班的货物都有温度计进行温度监测。

在收货时与客户提前做好沟通，确保客户能够及时收货。培训收货的客户，卸货后及时拆开运输包装，取出冷冻冰盒，将疫苗移入冷库或冰箱储存。

3.2公路运输（冷藏车运输）的冷链质量风险管理

进行冷藏车辆选择时应选择性能稳定的冷藏车，做好车辆的维护保养。企业应建立已通过验证的车辆清单，每次使用前确认车辆的验证状态、维护保养状态。车辆验证时，对运输路线的最热和最冷季节进行模拟验证，测试在最热和最冷环境温度下冷藏车的制冷/保温能力是否满足需求。制订SOP，包括车辆的装载形式，使得车辆的使用与验证时的状态保持一致。在SOP中规定装载的高度，在车厢内对限高进行标识，加强人员培训。

放置温度计对运输温度进行实时监控、记录。放置温度计时应进行双人复核，关键监控点放置额外的备用温度计。对司机进行培訓，司机负责每小时实时监控温度波动情况，并对异常情况进行汇报、按要求进行处理。配送商车辆监控中心实时监控车载GPS温度数据，并设置专人定时进行人工监控，发现异常温度进行立即干预、调整。制订应急预案，使得在车辆故障等紧急情况下可以增派其他冷藏车支援，或移入最近的2～8℃冷库进行暂存。

当卸货环境温度不在2～8℃时，应对货物进行额外的冷链包装，使得货物在卸货后进入冷库/冰箱前仍处于冷链保护中。限定冷藏车每次开门的最长时间，超出规定时间，需关门进行保温。收货时与收货人员提前进行协调，尽快将货物转移至冷藏环境下储存。

3.3疫苗冷链质量风险评估的定期回顾

质量风险管理的方法可以系统地识别、评估疫苗冷链运输过程中的风险，并可通过一系列的缓解措施来控制、降低风险。由于疫苗冷链运输的各个因素是不断变化的，因此，需要对质量风险评估状态进行定期回顾。当运输路线、冷链包装等主要因素发生变化时，也应重新进行质量风险评估，以确保疫苗运输的冷链不断链，保证产品质量。

[参考文献]

[1]国家药典委员会.中国药典（2015版）[M].北京：中国医药科技出版社，2015.

[2]World Health Organization.Temperature sensitivity of vaccines[EB/OL].http：//www.who.int/vaccines-documents/，2016.

[3]刘晓欣，林瑞超，杨春宁，等.中国疫苗安全监管现状、问题及对策[J].中国公共卫生管理，2017，33（2）：192-195.

[4]田丽娟，林琳，刘晓溪.山东济南非法经营疫苗系列案件解析及启示[J].沈阳药科大学学报，2017，34（2）：176-180.

[5]国家食品药品监管总局.《国务院关于修改〈疫苗流 通和预防接种管理条例》的决定[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0051/151243.html，2016-04-13.

[6]药品经营质量管理规范[S].国家食品药品监督管理总局令第13号，2015.

[7]国家食品药品监督管理总局令.关于发布《药品经营质量管理规范》冷藏、冷冻药品的储存与运输管理等5个附录的公告[Z].2013.

[8]刘树林，高子淳.风险管理在药品批发企业冷链药品质量管理中的实践[J].中国当代医药，2014，21（34）：175-178.

[9]张少兰.我国药品经营企业质量风险管理现状及改进措施思考[J].中国药业，2015，24（4）：13-15.

[10]Stef L，Catherine D，Nico V，et al.A review of integrated supply chain network design models：key issues for vaccine supply chains[J].Chem Engineering Res Design，2016， 109：366-384.

[11]GB 29753-2013.道路运输、食品与生物制品冷藏车安全要求及试验方法[S].2013.

[12]赵贤.新版《药品经营质量管理规范》关于冷链物流企业质量风险管理初探[J].中国药事，2014，28（5）：517-520.

[13]Quality risk management[EB/OL].http//www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html，2016-02-20.

[14]李均，李志宁. 药品质量风险管理[M].北京：中国医药科技出版社，2011：27-31.

[15]World Health Organization.How to use passive containers and coolant packs for vaccine transport and outreach operations[EB/OL].http：//www.who.int/immunization/documents/financing/who_ivb_15.03/en/，2015.

（收稿日期：2018-02-06 本文編辑：祁海文）