TACE联合放射性125I粒子植入治疗不宜消融肝癌的安全性及有效性分析

朱 楠，鲁 东，吕维富*，成德雷，周春泽，张行明，张正峰，肖景坤

(1.安徽省五河县人民医院影像科，安徽 蚌埠 233300;2.中国科学技术大学附属第一医院 安徽省立医院介入放射科，安徽 合肥 230001)

原发性肝癌发生率及死亡率逐年升高[1]，患者就诊时多已不能手术切除[2]。TACE是治疗中晚期肝癌的有效手段[3]。射频及无水乙醇消融术可作为TACE治疗的重要补充，但部分肿瘤因乏血供或血供复杂而不利于乙醇弥散，或病灶位于肝表面、膈顶或邻近胆囊等位置，不宜采用无水乙醇消融术和射频消融术[4]。125I粒子植入术是上述不宜消融肝癌介入治疗的重要补充。本研究采用TACE联合125I粒子植入术治疗上述不宜消融肝癌，评价其安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2010年1月—2015年1月序贯收治的82例不宜消融肝癌患者。纳入标准：①符合原发性肝癌诊疗规范(2017版)临床诊断标准[5]或经肝穿刺活检确诊；②无法手术或拒绝手术；③肝功能Child-Pugh A或B级；④无化疗、放疗禁忌证；⑤无明显心、肾、肺等脏器功能损伤。排除标准：①肿瘤体积>70%肝脏或直径>10 cm；②门静脉主干癌栓；③伴严重黄疸、远处转移等；④肝功能Child-Pugh C级；⑤凝血功能障碍。其中联合组40例，接受TACE联合125I粒子植入治疗；对照组42例，仅接受单纯TACE治疗。2组患者术前一般情况差异无统计学意义，见表1。

1.2 仪器与方法

1.2.1 TACE 以Seldinger法穿刺右侧股动脉，将RH导管置于腹腔动脉-肝总动脉。采用高压注射器注入碘海醇(300 mgI/ml)进行造影，流率4 ml/s，总量16 ml，4帧/秒。根据有无门静脉癌栓或动-静脉瘘，行超选择肿瘤供血血管栓塞治疗；如数次TACE后肿瘤染色存在缺损，则于T12水平注入对比剂 (10 ml/s)30 ml行腹主动脉造影，发现异位血供则行超选择化疗栓塞。栓塞剂为吡柔比星30 mg、奥沙利铂 150 mg与碘化油混合剂5～20 ml。

1.2.2125I粒子植入术 TACE后2～4周复查上腹部增强CT，通过治疗计划系统(treatment planning system, TPS)计算相关参数，如粒子数目、剂量、植入路径等。间距1.0～1.5 cm，植入活度为0.5～0.8 mCi的125I粒子，半衰期59.4天，组织间照射距离17 mm，设定靶区剂量(prescribed dose， PD)为120～160 Gy，90%靶体积接受的剂量(D90)>90%PD。局部麻醉后，于CT引导下采用18G引导针穿刺入肝，待针头接近目标病灶最远端约1.0～1.5 cm处时植入粒子，按照外周密、中间疏的原则自远而近依次植入。术后1周内验证TPS计划，及时补种“冷区”。记录术前计划和术后实际D90、100%靶体积接受的剂量(D100)及90%、100%处方剂量覆盖靶体积的百分比(V90、V100)。

表1 2组患者术前一般情况比较

图1 患者男，45岁，肝癌病灶位于肝表面 A.碘油沉积不佳(箭)； B.植入路径； C.术后6个月复查，病灶缩小无强化(箭) 图2 患者女，53岁，肝癌病灶位于右叶边缘 A.肿瘤乏血供(箭)； B.碘油沉积不佳(箭)； C.术后3个月复查，病灶缩小无强化(箭)

1.3 术后随访 术后第1、3、6个月复查增强CT、MRI及肝功能、血常规、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)等。随访终止时间为患者死亡或2017年12月1日。

1.4 评价指标 ①粒子植入前后剂量学变化(D90、D100、V90、V100)；②采用改良实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)评估局部疗效[6]，完全缓解(complete response， CR)为所有靶病灶增强检查动脉期均不显影；部分缓解(partial response， PR)为靶病灶动脉期强化直径总和缩小≥30%；疾病进展(progressive disease， PD)为靶病灶动脉期强化直径总和增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定(stable disease， SD)为靶病灶增强显影变化介于PR与PD之间；计算客观有效率，即(CR+PR)/总例数×100%；③评估2组术前和术后1个月肝功能、血常规及术前和术后1、3、6个月AFP水平及术后并发症。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件，对数据行正态性检验；符合正态分布的资料采用±s表示，不符合正态分布的资料采用中位数(上下四分位数)表示；AFP水平总体比较采用Friedman法，两两比较采用秩和检验，以χ2检验分析计数资料；计量资料的比较采用t检验(两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验)或秩和检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并通过Log-Rank检验比较两组生存率的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TACE及粒子植入情况 联合组与对照组TACE治疗次数差异无统计学意义[3(2,4)次 vs 3(2,5)次，P>0.05]。联合组肿瘤靶区接受的平均照射剂量为(202.43±28.81)Gy，放射性粒子首次植入成功率97.5%(39/40)；1例补种粒子1次，补种后V90、V100均>90%，术前、术后剂量学(D90、D100、V90、V100)差异无统计学意义，见表2，图1、2。

表2 联合组治疗前后TPS剂量学比较(±s)

表2 联合组治疗前后TPS剂量学比较(±s)

时间D90(Gy)D100(Gy)V100(%)V90(%)治疗前135.53±16.9175.79±6.0495.81±1.9398.22±0.89治疗后137.78±14.6877.35±4.6095.29±2.1897.84±2.17t值0.6301.3081.5861.155P值0.5320.1980.1210.255

2.2 局部疗效 联合组客观有效率分别为85.00%(34/40)、67.50%(27/40)，对照组分别为61.90%(26/42)、45.24%(19/42)；联合组明显高于对照组(χ2=5.567、4.123，P=0.018、0.042)，见表3。

表3 2组术后局部疗效(例)

2.3 生存分析 随访(19.4±12.3)个月，联合组中位生存时间为25.7个月，1、2、3年累积生存率分别为77.50%、54.30%、23.30%；对照组中位生存时间为10.7个月，1、2、3年累积生存率分别为45.20%、32.60%、13.60%。联合组生存时间明显高于对照组(χ2=4.797，P=0.029)。生存函数曲线见图3。

图3 2组患者生存曲线

2.4 AFP水平 联合组、对照组术后1个月[360.54(97.79,470.95) ng/ml、475.05(163.90,716.69) ng/ml]、3个月[144.64(80.42,818.92) ng/ml、231.38(113.07,431.56) ng/ml]、6个月[71.90(23.71,119.22) ng/ml、222.27(109.65,308.54) ng/ml]AFP水平均较术前[489.28(202.19,897.99) ng/ml、443.36(224.29,987.65) ng/ml]降低，2组组内随时间变化总体差异均有统计学意义(P=0.001、0.003)。联合组术后1个月与3个月、1个月与6个月、3个月与6个月间AFP差异均有统计学意义(Z=-2.712、-2.934、-2.263，P=0.008、0.003、0.025)；对照组术后1个月与3个月、1个月与6个月间AFP差异均有统计学意义(Z=-2.115、-2.221、P=0.034、0.026)，3个月与6个月间AFP差异无统计学意义(Z=-0.564，P=0.573)。

2组间术后1个月AFP水平差异无统计学意义(Z=-1.651，P=0.099)；术后3个月及6个月，联合组AFP水平均明显低于对照组(Z=-2.533，P=0.011；Z=-4.369，P<0.001)。

2.5 肝功能、血常规及术后并发症 2组术前、术后1个月肝功能及血常规检查指标差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表4。联合组及对照组术后分别11例、10例出现发热(体温≤38.5℃)；联合组7例出现肝区疼痛，3例出现肝包膜下少量出血，对症处理后好转。2组均未发生穿刺针道转移、气胸及周围脏器损伤等严重并发症。

3 讨论

TACE疗效与肿瘤血供密切相关[7]；射频及无水乙醇消融术疗效亦因病灶位置及血供情况而异。植入放射性125I粒子属于内照射治疗，通过粒子衰变释放γ射线产生治疗作用[8]，具有高度适形性，不依赖肿瘤血供，已广泛用于治疗肝癌[9]。

本研究联合组术后3个月局部有效率高于对照组，提示联合治疗3个月即可有效控制病灶局部进展；但6个月时有效率下降，可能是因为碘粒子的半衰期为59.4天，前3个月释放50%以上的剂量，有效控制率随时间推移而下降。

表4 2组术前和术后肝功能及血常规检查指标比较(±s)

表4 2组术前和术后肝功能及血常规检查指标比较(±s)

组别AST(IU/L)ALT(IU/L)TBIL(μmol/L)ALB(g/L)PLT(×109/L)WBC(×109/L)RBC(×1012/L)联合组 术前39.85±14.8031.40±14.4113.23±4.5635.86±4.18144.05±46.205.09±1.133.92±0.43 术后1个月41.40±12.2333.02±12.4314.28±4.2036.35±3.46142.13±42.424.90±1.243.89±0.46 t值0.4950.5781.0610.6560.1730.7580.319 P值0.6230.5670.2950.5160.8640.4530.752对照组 术前41.39±16.7033.58±14.0914.00±5.2735.37±4.51154.43±45.355.04±0.9641.39±16.70 术后1个月42.69±12.6832.70±13.8414.49±5.1036.46±2.98144.85±39.434.85±1.3442.69±12.68 t值-0.4840.303-0.427-1.6181.063-0.713-0.484 P值0.6310.7630.6710.1130.2940.4800.631

本研究联合组累积生存率明显高于对照组，与既往研究[10-11]结果相似。分析原因：①TACE后残余肿瘤迅速进入分裂期，对放射线更敏感，且125I粒子照射可使肝癌细胞处于对化疗敏感的G2-M期[12]；②TACE后肿瘤缩小，可减少植入粒子数量并提高有效照射，且内放射治疗可减少化疗栓塞药物用量及TACE次数；③TACE后血管内皮生长因子高表达，刺激肿瘤血管生长，125I粒子可抑制肿瘤血管生成。但联合组患者15个月后生存曲线陡降，考虑除肿瘤进展外，亦由于125I粒子为局部内照射，有效控制率随时间推移而下降，使远期生存率亦逐渐下降。

AFP是评价肝癌患者预后的重要指标[13]。本研究2组术后AFP水平均较术前降低，但术后1个月2组间无明显差异，可能因125I粒子为低剂量照射，作用较温和；术后3、6个月，联合组AFP水平明显低于对照组，提示随时间推移，联合治疗可更有效控制AFP水平。

目前内放射治疗肝癌的剂量尚无统一标准。中国人正常肝组织耐受剂量为23 Gy[14]，而外放射治疗肝癌的有效剂量需达60 Gy以上。125I粒子植入靶区累积剂量可达140 Gy，而周围剂量陡降[15]。本研究联合组125I粒子植入后V90、V100均>90%，术前、术后1个月肝功能及血常规变化差异均无统计学意义，提示联合治疗未加重肝功能损害，且无严重骨髓抑制[15]。治疗过程中所有患者均未发生严重并发症，与TACE后碘油沉积使粒子植入更准确、有利于降低误穿率，以及125I植入采用18G穿刺针，较射频穿刺针更细，减少了穿刺脉管所致大出血或胆漏风险有关。

本研究的不足：①为回顾性研究，且样本量较少；②关于125I粒子是否可用于治疗直径>10 cm巨块型肝癌、患者安全性及愈后是否获益尚无统一共识，有待更深入研究。