α-乙酰基-γ-丁内酯的合成优化

方红新，温兰兰，吴海峡

（安徽国星生物化学有限公司，安徽省杂环化学实验室，安徽马鞍山243100）

α-乙酰基-γ-丁内酯是非常重要的医药和农药合成中间体，比如维生素B1、延痛心以及新型三唑硫酮类杀菌剂丙硫菌唑等[1]。随着α-乙酰基-γ-丁内酯用途的不断开发，其在国内外的市场需求也日益增加，因此研究α-乙酰基-γ-丁内酯的合成具有十分重要的意义。目前，该化合物的制备路线主要有以下几种[2-18]：

（1）γ-丁内酯与乙酸乙酯钠催化Claisen缩合法

该方法用金属钠做催化剂，反应活泼，如果反应釜散热性能不好，很容易发生喷料、燃烧等实验事故，而且收率只有80%。后期，研究人员将碱金属与碱金属的醇化物按一定比例混合作为催化剂，虽然在一定程度降低了反应危险系数，但是如果大量生产，还是存在较大的安全隐患。

（2）乙酰乙酸乙酯与环氧乙烷缩合、闭环法

该工艺过程分为缩合环化、中和、萃取、萃取剂回收和蒸馏等工序，操作复杂，收率低，而且反应中环氧乙烷作为原料，易燃易爆，不易长途运输，因此有强烈的地域性限制。

（3）双乙烯酮法

双乙烯酮法合成α-乙酰基-γ-丁内酯，避免使用碱金属催化剂，但是和上述方法（2）一样，操作工序复杂，还要用到一级易燃、易爆化合物环氧乙烷，并且该工艺路线的产率只有70%左右，成本较高。

本文主要针对以上反应存在的问题重点研究α-乙酰基-γ-丁内酯的合成和优化，在路易斯酸催化剂条件下，促进酰氯的亲电加成反应，避免使用环氧乙烷、金属钠等危险原料，反应温和，收率高，具有良好的工业应用前景。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

试剂：α-乙酰基-γ-丁内酯（工业级，质量分数为99%，湖北巨胜科技有限公司）；γ-丁内酯（分析纯，质量分数为99%，阿拉丁）；乙酰氯（化学纯，质量分数为98%，国药集团化学试剂有限公司）；无水三氯化铁（化学纯，上海凌峰化学试剂有限公司）；碳酸钾、1，2-二氯乙烷（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；稀盐酸（自制）。

仪器：GC-2014C气相色谱仪（日本岛津公司）。

1.2 实验步骤

合成路线如下：

向500 mL的单口烧瓶中依次加入86.4 g（1.1 mol）乙酰氯、17.8 g（0.11 mol）无水三氯化铁、178 mL 1，2- 二氯乙烷，室温搅拌30 min，制成乙酰氯的活化液；向2 000 mL的四口烧瓶中加入138 g（1 mol）碳酸钾与690 mL 1，2-二氯乙烷，搅拌下，加入 86 g（1 mol）γ-丁内酯，升温至80℃，开始缓慢滴加制得的乙酰氯活化液，滴加结束，升温至110℃，反应10～15 h。气相色谱监控γ-丁内酯＜0.5%，反应结束。冷却至30℃以下，向反应液中滴加稀盐酸至pH=5～6，倒入分液漏斗静置分液，下层有机相水洗后减压浓缩，得α-乙酰基-γ-丁内酯粗品，含量大于98%，收率大于90%。

1.3 结构表征

α-乙酰基-γ-丁内酯检测方法主要是光度法和气相色谱法[19-20]。本文购买α-乙酰基-γ-丁内酯标准品，采用气相色谱法进行产品分析。

色谱条件：氮气总压力200 kPa；氢气压力55 kPa；空气压力40 kPa；氮气压力80 kPa；柱温：起始温度为80℃保持5 min；升温速率15℃/min；终温：230℃保持15 min；汽化温度260℃；进样体积2 L；保留时间：原料γ-丁内酯8.877 min，目标产物α-乙酰基-γ-丁内酯12.586 min。

2 结果与讨论

2.1 催化剂FeCl3的影响

在其他因素不变的情况下，考查了不同催化剂用量对合成反应的影响。实验结果见表1。结果表明，在相同的条件下，FeCl3用量为0.11 mol即是乙酰氯摩尔量的10%时，收率得到最大值。

表1 催化剂用量对收率及含量的影响

2.2 缚酸剂用量的影响

脱卤反应生成的HCl不利于反应向正方向进行，而加入的碳酸钾与HCl成盐，促进反应的进行。在其他因素不变的情况下，考查了不同碳酸钾用量对合成反应的影响。实验结果见表2。结果表明：碳酸钾和γ-丁内酯量摩尔比低于1∶1时，反应速度较慢，收率有所降低；用量大于1∶1时，反应条件和收率基本不变；因此合适的碳酸钾和γ-丁内酯量摩尔比为1为最佳。

表2 碳酸钾用量对收率及含量的影响

2.3 反应原料乙酰氯与γ-丁内酯配比的影响

在其他因素不变的情况下，考查了不同原料配比对合成反应的影响。实验结果见表3。结果表明，当乙酰氯与γ-丁内酯的摩尔比为1.1∶1时，反应收率较高。

表3 原料配比对收率及含量的影响

2.4 溶剂量的影响

溶剂的使用有助于催化剂与反应物的充分接触，对提高反应收率有利，因此有必要考查溶剂用量的影响。为了考查最佳溶剂用量，试验采用固定的物料比和催化剂用量。结果列于表4、表5。

表4 溶剂量对收率及含量的影响

表5 溶剂量对收率及含量的影响

酰氯活化液制备时，1，2-二氯乙烷体积为FeCl3质量的10倍以下，滴加过程中，1，2-二氯乙烷体积为碳酸钾的5倍以下时，收率较低。增加溶剂用量，收率增加。但是当溶剂量大于一定值时，由于反应浓度过低，反应收率反而有所下降。因此酰氯活化液选择10∶1，反应溶剂选择5∶1较合适。

2.5 反应温度的影响

为了得到最佳反应温度，在合适的催化剂、溶剂、原料配比条件下，考查了反应温度和收率、含量的关系。试验结果如表6所示。结果表明：温度低于110℃，反应进行不完全，收率较低。从表6可以看出，合适的反应温度为110℃。

表6 反应温度对收率及含量的影响

2.6 反应时间的影响

为了得到最佳反应时间，在以上优化的反应条件下，考查了反应时间和收率的关系，结果如表7所示。结果表明：时间低于10 h，反应进行不完全，收率较低；反应时间大于15 h，由于副反应发生较多，收率反而略有下降，所以合适的反应时间为10～15 h。

表7 反应时间对收率及含量的影响

2.7 产品结构的确定

合成的最终产品与标准品经GC检测，α-乙酰基-γ-丁内酯的保留时间是12.586 min，含量98.7%。

3 结论

本文主要研究了FeCl3与碳酸钾催化的γ-丁内酯与乙酰氯的缩合反应，路易斯酸催化剂氯化铁与缚酸剂碳酸钾能有效促进γ-丁内酯与乙酰氯的反应。考查了不同FeCl3用量、碳酸钾用量、物料配比、溶剂用量以及温度、时间对反应的影响，得出最优化的反应条件：FeCl3（10 mol%）、碳酸钾（100 mol%）作为催化剂，溶剂 1，2-二氯乙烷（10∶1，5∶1），110℃，反应 10～15 h，得到较好的结果。我们的合成方法具有原料易得、安全、操作简单、反应条件温和等优点，适合工业化生产。