抗血小板药物的合理应用（一）——阿司匹林

文/中日医院心脏科主任医师 柯元南 图片提供/壹 图

血小板聚集是人体应对外伤、出血的一种正常自我防卫措施。外伤出血后，血液中的血小板随血液流经伤口而被激活，大量血小板相互聚集，形成白色血栓；随后更多血液中的凝血因子被激活，使血液中可溶性的纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白，并网罗血液中的红细胞，形成体积更大的红色血栓，使伤口完全封闭而达到止血的目的。

在动脉粥样硬化斑块引发心血管或脑血管事件(心肌梗死或脑梗死)中，血小板也同样扮演相似的角色。血流中的血小板经过动脉硬化斑块破裂、糜烂、出血或溃疡处，可以黏附在上面，接触斑块表面的炎性因子而被激活，先形成白色血栓，继而启动凝血瀑布，形成体积较大的红色血栓，堵塞动脉血流而引发心脑血管事件(如心肌梗死或脑梗死等)。能使血小板激活的因子有很多，比如血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)、胶原、肾上腺素、血清素、血小板糖蛋白、凝血酶等，均可激活血小板。血小板本身被激活后还可释放出一些血小板因子，激活更多的血小板。因此，动脉系统中的血栓事件预防，阿司匹林等抗血小板药物的使用特别重要。在动脉粥样硬化引起的心脑血管病的治疗和预防中，使用抑制血小板聚集的药物来抗血栓是必需的。而另外一些血栓性疾病，如深静脉血栓形成、肺动脉栓塞以及心房颤动引起的心房内血栓，主要是红色血栓，单纯抗血小板效果较差，需要用肝素、低分子量肝素、华法林、利伐沙班等进行抗凝治疗。

临床上用于抗血小板的药物有哪些？

针对血小板在体内被激活的途径，目前用于临床的抗血小板药物有以下几类。

1 通过血栓素A2途径抑制血小板活化：这类药有阿司匹林、西洛他唑、三氟柳、双嘧达莫等。其中阿司匹林因其历史悠久、价格低廉、疗效确切，使用最为广泛。

2 通过二磷酸腺苷途径抑制血小板活化：这类药物包括氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等。其中氯吡格雷使用最为广泛，对少数所谓“氯吡格雷抵抗”的患者也可使用较新的药物如普拉格雷或替格瑞洛。

3 通过血小板糖蛋白IIb/IIIa途径抑制血小板活化：这类药物有阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班等。因为血小板糖蛋白IIb/IIIa途径是各种血小板被活化途径的最终共同途径，所以这类抗血小板药物抑制血小板聚集的作用较强大。但是这类药都需要静脉滴注，且容易引起出血，故一般只在病情比较危急的急性冠脉综合征急救时使用，不作为平时的预防用药。

阿司匹林是一种非常古老的药物，其前体是水杨酸，柳树皮中就含有水杨酸。早在公元前400年，人们就用柳树皮来缓解发热和疼痛症状。早在1897年就合成了纯净的乙酰水杨酸，即阿司匹林。很长时间以来，阿司匹林都是作为解热镇痛药用于临床。直到1975年，瑞典科学家本特·萨米尔松发现，阿司匹林通过抑制环氧化酶(COX2)可以减少血小板中血栓素A2的生成，而血栓素A2是一种很强的使血小板活化的物质。这一发现使阿司匹林这一古老的药物在动脉粥样硬化性疾病的治疗和预防中有了新用途。阿司匹林用于解热镇痛时需要较大剂量(500～1000毫克)，而用于抑制血小板聚集只需要很小剂量。早期的研究发现，低至20毫克的阿司匹林对血小板就有抑制作用，而且这种抑制作用是不可逆的。也就是说，血小板一旦接触阿司匹林，就丧失了聚集功能。由于血小板的平均寿命只有7天，所以服用阿司匹林的患者在停用阿司匹林7天后血小板聚集功能才能恢复到服药前水平。

什么情况需要应用阿司匹林？

目前，阿司匹林是抗血小板治疗的基石。各种动脉粥样硬化性疾病，如冠心病、缺血性脑血管病、外周动脉粥样硬化症等疾病，如果没有禁忌证，都必须用阿司匹林进行二级预防，使病情稳定，防止疾病复发。各种心脑血管病防治指南推荐阿司匹林用于心脑血管病预防的剂量是每日75～150毫克。这一剂量可以使血小板聚集的抑制比较充分，从而起到预防心脑血管病的作用。在紧急情况下，比如急性心肌梗死等，需要尽快抑制血小板聚集，可以300毫克阿司匹林嚼服。在急性心肌梗死、放置支架后等情况下，需要更强的抗血小板治疗，可以同时使用另一激活途径的抗血小板药物氯吡格雷，即“双抗”血小板治疗，或使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班。放置支架后，为了防止支架内血栓形成，需要阿司匹林+氯吡格雷双抗血小板治疗1年，之后长期服用阿司匹林进行抗血小板治疗。不能耐受阿司匹林的患者可用氯吡格雷替代，氯吡格雷抵抗的患者可用替格瑞洛替代。

对于目前尚无心脑血管病，但是经过心血管病风险评估，未来10年患心脑血管病风险高危者，可以应用阿司匹林进行心脑血管病的一级预防。心脑血管病的危险因素包括糖尿病、年龄(男性40岁以上，女性55岁以上)、高血压、高胆固醇血症、吸烟、肥胖和早发冠心病的家族史等。糖尿病属于冠心病的等危症，其他心脑血管病危险因素3个以上未来患心脑血管病的风险也较大，建议这些人用小剂量阿司匹林进行心脑血管病的一级预防。相反，对于那些比较年轻的只有单个危险因素，未来患心脑血管病风险较低者，不建议用阿司匹林，因为这些患者使用阿司匹林的风险(出血等不良反应)可能超过获益。是否用阿司匹林进行心脑血管病的一级预防，应听取专科医生的意见。

怎样正确服用阿司匹林？

阿司匹林在任何时间服用都不影响其抑制血小板聚集的疗效，但是从减少对胃的刺激角度看，空腹服用可能更好。阿司匹林对胃有一定的刺激作用，因而一般都做成肠溶片。肠溶阿司匹林在胃的酸性环境中不会崩解，到了肠道碱性环境中才会崩解，因此肠溶阿司匹林需要空腹服用，而不宜餐后服用。空腹时胃液的酸度高，阿司匹林肠溶片不会崩解，而且很快就被排入小肠，在胃中逗留时间较短。如果在餐后服用阿司匹林，则是另外一种情况了。餐后，由于大量食物进入胃中，稀释了胃酸，胃的酸度降低，同时阿司匹林在胃中逗留时间明显延长，就有可能在胃中崩解，刺激并损伤胃黏膜。阿司匹林除了在胃中崩解直接刺激损伤胃黏膜外，较大剂量阿司匹林吸收后也能增加胃酸分泌，引起胃部不适。不过，心脑血管病防治中用的都是小剂量阿司匹林，因而服用后引起的胃部症状主要是由于阿司匹林在胃中崩解所致。有时为了减轻阿司匹林对胃的刺激，可以同时服用质子泵抑制剂如喷妥拉唑等抑制胃酸的药物。有胃或十二指肠溃疡的患者不宜服用阿司匹林。

除了胃刺激外，出血也是阿司匹林主要不良反应之一，出血部位包括胃肠道、皮肤、肾脏、头颅等。有些患者在服用阿司匹林后会出现皮肤淤斑，尿中出现红细胞；溃疡病、肝硬化食管静脉曲张或痔疮的患者，可能会引起大出血。因此，有任何部位出血史的患者，都不宜服用阿司匹林。阿司匹林增加胃肠出血风险的机理有两个方面，一是对正常消化道黏膜有直接刺激作用，破坏消化道黏膜屏障；二是抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，从而减少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜的修复。

服用阿司匹林的患者如需要手术，应停用阿司匹林5～7天，待体内血小板聚集功能大部分恢复才能进行手术，以免手术中发生大出血。

总之，阿司匹林作为抗血小板药物是心脑血管病防治中的基础用药，但是使用不当也可发生不良反应。因此，选择好适应证，合理使用，是十分重要的。