清胰汤治疗急性胰腺炎随机对照试验的Meta分析
2018-10-21皮园园张先杰姜涛
皮园园 张先杰 姜涛
摘要 目的:客观评价清胰汤联合常规西医治疗急性胰腺炎的有效应和安全性。方法:计算机检索PubMed、Embase、CochraneLibrary、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方(WanFang)和维普(VIP)数据库,手工补充检索相关的重要会议集和过刊资料,由2名研究者单独筛选文献、提取资料。用软件RevMan5.3和stata14作Meta分析。结果:共纳入的37篇RCTs,共纳入3165例急性胰腺炎患者。Meta分析结果:1)清胰汤联合常规西医治疗急性清胰汤在提高有效率方面优于单纯使用西医常规治疗(RR=1.13,95%CI[1.09,1.17],Z=6.59,P<0.00001);2)清胰汤联合常规西医治疗能够明显降低急性胰腺炎患者的病死率和住院时间(RR=0.36,95%CI[0.24,0.53],P<0.00001;MD=-5.52,95%CI[-6.20,-4.84],Z=15.93,P<0.00001);3)平均住院时间的亚组SAP的合并效应量MDSAP=-5.99,亚组MAP的合并效应量MDMAP=-5.05,MDSAP>MDMAP,因此清胰汤联合常规西医治疗在缩短住院时间方面对重症胰腺炎患者的效果更明显。结论:基于目前的证据,清胰汤联合常规西医治疗急性胰腺炎能够明显提高有效率,降低病死率,缩短住院时间,且对重症急性胰腺炎的效果更佳,但需要更多高质量的证据进一步验证本结论。
关键词 清胰汤;常规西医治疗;随机对照试验;Meta分析;有效率;病死率;住院时间;敏感分析;发表偏倚
AbstractObjective:ToevaluatetheefficacyandsafetyofQingyiDecoctioncombinedwithconventionalwesternmedicineinthetreatmentofacutepancreatitis.Methods:WesearchedPubMed,Embase,CochraneLibrary,CBM,CNKI,WanFang)andVIPdatabase,ManualSupplementretrievalimportantmeetingsetandBackissuesrelated,by2researchersindependentlyscreenedliteratureextracteddata.MetaanalysiswithsoftwareRevMan5.3andstata14.Results:Atotalof37RCTswereincludedinthestudy,includingatotalof3165patientswithacutepancreatitis.Metaanalysisresults:1)QingyiDecoctionCombinedwithconventionalwesternmedicineinthetreatmentofacuteQingyiDecoctioninimprovingtheefficiencyisbetterthanthesimpleuseofconventionalwesternmedicinetreatment(RR=1.13,95%CI[1.09,1.17],Z=6.59,P<0.00001).2)theQingYiDecoctionCombinedwithroutinewesternmedicinetreatmentcansignificantlyreducethemortalityofpatientswithacutepancreatitisandtherateofhospitalizationtime(RR=0.36.95%CI[0.24,0.53],P<0.00001;MD=-5.52,95%CI[-6.20,-4.84],Z=15.93,P<0.00001).3)thecombinedeffectoftheamountofMDSAP=-5.99subgroupSAPtheaveragehospitalizationtime,thecombinedeffectoftheamountofMDMAP=-5.05subgroupMAP,MDSAP>MDMAP,soQingyidecoctioncombinedwithconventionalwesternmedicineinthetreatmentofsevereacutepancreatitisandshortenthehospitalizationtimewiththemoreobviouseffect.Conclusion:Basedoncurrentevidence,QingyiDecoctionCombinedwithconventionalwesternmedicineinthetreatmentofacutepancreatitiscansignificantlyimprovetheefficiency,reducethemortality,shortenthehospitalizationtime,andbettereffectonsevereacutepancreatitis,butneedmorehighqualityevidencetofurthervalidatethisconclusion.
KeyWordsQingyiDecoction;Conventionalwesternmedicine;Randomizedcontrolledtrials;Meta-analysis
中圖分类号:R269文献标识码:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.057
急性胰腺炎(AcutePancreatitis,AP)是指多种病因引起的胰酶激活,继以胰腺局部炎性反应为主要特征,伴或不伴有其他器官功能改变的疾病[1]。它是临床常见的急腹症之一,发病率位居急腹症中第3~5位,且呈逐年上升趋势,其临床经过凶险,总体病死率5%~10%[2-4]。按病情严重程度,急性胰腺炎可分为轻症急性胰腺炎(MildAcutePancreatitis,MAP)和重症急性胰腺炎(SevereAcutePancreatitis,SAP)[5],轻者以胰腺水肿为主,临床上多见,常常呈自限性,预后尚可;重者可有胰腺出血坏死,常继发感染、腹膜炎、体克、多器官功能衰竭等并发症,病死率高达30%~40%[6-7]。胰腺炎的西医治疗以去除病因、对症支持治疗及外科手术治疗等为主,疗效较以往提高,但其治疗仍有挑战性,具有高病死率、高致残率、高额费用的特点[8-9]。目前,中西医结合治疗备受推崇,中医药发挥着重要作用。
中医学中无急性胰腺炎的病名,因本病以突发性腹部疼痛、恶心、呕吐、发热为常见症状,其中以脘腹疼痛为主症,应属中医“腹痛”范畴。近年来,中医辅助治疗方法已成为治疗AP重要而且必不可缺的手段[9-10],使得中医药治疗该病的随机对照试验也日益增多。笔者通过阅读大量相关文献后,发现清胰汤使用广泛,无论是对MAP还是SAP的治疗,均有医家应用。由于大多临床研究为小量本试验,证据强度不高,为进一步了解清胰汤治疗MAP和SAP的疗效,对相关文献进行系统评价,并根据AP的分类进行亚组分析,以期为清胰汤的临床应用提供更具体更有力的循证医学依据。
1资料与方法
1.1资料来源计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI),万方全文数据库(WanFang)、维普中文科技期刊数据库(VIP),中国生物医学文献数据库(CBM),PubMed,CochraneLibrary,Embase,手工补充检索相关的重要会议集和过刊资料,所有检索均截止至2017年3月。中文检索词包括:急性胰腺炎、清胰汤、中医药、临床研究、临床观察、随机对照试验;英文检索词包括:“acutepancreatitis”“traditionalChinesemedicine”“QingYidecoction”“randomizedcontrolledtrials”“clinicaltrials”。
1.2纳入标准1)研究类型:随机对照试验(RandomizedControlledTrain,RCT);2)研究对象:符合AP(包括MAP和SAP)的诊断标准[11-12];3)干预措施:采用清胰汤或加减清胰汤治疗,单用或联合常规西医治疗;4)对照方式:常规西医治疗,如禁食、补液、抑制胰液分泌和营养支持等;5)结局指标:至少包含其中1项,如有效率、平均住院时间、病死率;6)组间均衡性好,性别、年龄、病程、基本病情,均具有可比性。
1.3排除标准1)观察对象不符合诊断标准或无诊断标准;2)观察组中除清胰汤配合西医常规治疗外还有其他干预处理(如联合芒硝外敷、肠内营养、手术治疗);3)未严格设置对照组,或试验设计不严谨,或不符合常规西医治疗;4)含有并发症的急性胰腺炎;5)由其他原因导致的急性胰腺炎(如胆道疾病、ERCP术后引发);6)不同给药途径比较的文献,如胃管灌注与保留灌肠;7)结局指标数据不全或无法获得全文的文献;8)重复发表的文獻,取最近发表的研究;学位论文与期刊论文重复者,取期刊论文。
1.4资料提取根据研究内容设计Excel资料提取表,由2名研究者独立提取资料,交叉核对,意见有分歧时,第3人参与共同讨论解决。资料提取内容:文献的基本特征,包括文题、作者、发表年份、出处、观察对象的基本特征、治疗干预措施及疗程、中医治法、结局指标、不良反应。
1.5偏移风险评价参考Cochrane系统评价员手册5.1中对RCT的偏倚风险评价工具[13]评估纳入文献的偏移风险,由2名评价员独立核对以下每一个条目作出“high”“low”“unclear”的评价:1)随机序列的产生;2)分配隐藏;3)对研究者和受试者盲法实施;4)对结局指标评价盲法实施;5)结果数据完整性;6)选择性报告研究结果;7)其他偏移来源。
1.6数据分析采用软件RevMan5.3对数据进行合并分析。主要结局指标为有效率、病死率、平均住院时间,用相对危险度(RiskRatio,RR)或均数差(MeanDifference,MD)对结局指标进行合并,并计算95%的可信区间(95%confidenceinterval,95%CI)。用I2值判断纳入研究的异质性[14],显著性水准设定为0.05,即P<0.05时表示不同疗法的治疗效果差异有统计学意义。I2值在0~40%,30%~60%,50%~90%,75%~100%分别表示异质性为可能不重要、中度、实质性、高度。当P≥0.10,I2<50%时,采用固定效应(FixedEffectModel)模型分析,反之,则选用随机效应模型(RandomEffectModel)进行分析。对合并结果用stata14软件作敏感性分析。当合并某个结局指标的文献超过10个研究时,用stata14绘制附加轮廓漏斗图,并分析发表偏移。
2结果
2.1文献筛选流程共检索到1754篇文献。将从各数据库检索到的文献题录导入NoteExpress3.0软件,通过该软件查重,排除639篇文献;进一步阅读标题和摘要 排除与本研究无关文献728篇;再下载并仔细阅读全文,排除350篇文献,最终纳入RCTs共37篇。文献筛选流程图及结果见图1。
2.2纳入文献特征共纳入的37篇RCTs中,中文文献36篇[15-50],英文文献1篇[51],共3165例急性胰腺炎患者;14篇[16,20-21,24,27-28,31,38-40,44-47,50-51]纳入SAP患者,23篇[15,17-19,22-23,25-26,29-30,32-37,41-43.48-49]纳入MAP患者。文献发表时间从2005年到2016年。所有研究均提及各组在性别、年龄、病程等基线资料方面均衡,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.3纳入研究偏移风险纳入的37篇RCTs都使用随机化原则,利用计算机产生随机序列的文献有7篇[18,29,31,34,38-39,51],采用随机数字表的文献有8篇[25,32,35-3844-45],使用简单随机方法的文献有2篇[40,48],其余文献仅提及随机,随机方案错误的有1篇[50];纳入的文献均未使用分配隐藏和盲法;有2篇[18,36]文献基线资料和结局指标数据不详细;有1篇[49]因只报告阳性指标而存在选择性报告偏移。见图2,图3,图4。
2.4结果分析
2.4.1有效率共有28篇[15,17-19,21,23-24,26,29-34,36-42,44-48,50]文献比较了清胰汤联合西医常规与单纯西医常规对急性胰腺炎的有效性,采用效应量RR进行合并分析。合并后总体间异质性I2=36%,P=0.03,表明纳入研究间存在轻度异质性,故采用随机效应模型进行合并。合并效应量RR=1.13,95%CI[1.09,1.17],差异有统计学意义(Z=6.59,P<0.00001),表明清胰汤联合常规西医治疗急性清胰汤在提高有效率方面优于单纯使用西医常规治疗。图2。
2.4.2病死率共有13篇[16,20-21,23,27-29,31,38,45-47,51]文献比较了清胰汤联合西医常规与单纯西医常规对急性胰腺炎患者的病死率的影响,采用效应量RR进行合并分析。合并后总体间异质性I2=0,P=1.00,表明纳入研究间可能不存在异质性,故采用固定效应模型进行合并。合并效应量RR=0.36,95%CI[0.24,0.53],差异有统计学意义(Z=5.51,P<0.00001),表明清胰汤联合常规西医治疗能够明显降低急性胰腺炎患者的病死率。圖3。
2.4.3平均住院时间共有26个研究[16-18,21,23,25,28,31,32,25-80.42-45,47,50]比较了清胰汤联合西医常规与单纯西医常规对急性胰腺炎患者的平均住院时间的的影响,采用效应量MD进行合并分析。
合并后总体间异质性I2=82%,P<0.00001,纳入研究总体间存在高度异质性,用亚组分析探索异质性来源,按照纳入患者的病情轻重分为MAP和SAP2个亚组,亚组间异质性为I2=42.5%,P=0.19,表明病情轻重可能是异质性的来源之一,故采用随机效应模型进行合并。总体合并效应量MD=-5.52,95%CI[-6.20,-4.84],差异有统计学意义(Z=15.93,P<0.00001),表明清胰汤联合常规西医治疗能够明显降低急性胰腺炎患者的住院时间。亚组SAP的合并效应量MDSAP=-5.99,亚组MAP的合并效应MDMAP=-5.05,MDSAP>MDMAP,故清胰汤联合常规西医治疗在缩短住院时间方面对重症胰腺炎患者的效果更明显。图4。
2.5敏感性分析逐步剔除每一项研究后,有效率的合并效应量RR在1.13周围波动,病死率的合并效应量RR在0.38周围波动,平均住院时间的合并效应量MD在-5.37范围内波动,合并效应量及其95%CI未发生明显改变,合并结果均未发生逆转,说明本Meta分析的结果较稳健。
2.6发表性偏倚以有效率的合并效应量RR为及其标准误seRR分别为X、Y轴绘制附加轮廓漏斗图,结果表明漏斗图明显不对称,且不对称并非由研究者间异质性引起,而是有发表性偏倚导致。图5。
3讨论
本研究按照《CochraneHandbookforSystematicReviewsofInterventions》[52]和PRISMA(PreferredReportingItemsforSystematicReviewsandMeta-Analyses)声明[53]完成系统评价。本研究的Meta分析结果显示:清胰汤联合常规西医治疗急性清胰汤在提高有效率方面优于单纯使用西医常规治疗(RR=1.13,95%CI[1.09,1.17],Z=6.59,P<0.00001);清胰汤联合常规西医治疗能够明显降低急性胰腺炎患者的病死率和住院时间(RR=0.36,95%CI[0.24,0.53],P<0.00001;MD=-5.52,95%CI[-6.20,-4.84],Z=15.93,P<0.00001);亚组SAP的合并效应量MDSAP=-5.99,亚组MAP的合并效应量MDMAP=-5.05,MDSAP>MDMAP,因此清胰汤联合常规西医治疗在缩短住院时间方面对重症胰腺炎患者的效果更明显。
本系统评价发现,中药清胰汤的配方以大黄和芒硝为主,配以柴胡、黄芩、枳实、白芍、厚朴和木香。大黄为中医治疗AP的主药,其作用机制是多方面的,能促进肠蠕动,清除肠内有毒物质[54];具有抗炎、抗内毒素的作用,可抑制胰酶,松弛Oddi括约肌,从而减轻了对胰腺自身及其他脏器的损害[55]。芒硝泄热清腑、荡涤肠胃[56]。白芍、枳实、厚朴疏肝解郁,理气止痛,能减少胰腺的分泌,松弛Oddi括约肌,解除痉挛,降低胰、胆管的压力[57]。柴胡有明显的解热、镇静、镇痛、抗炎、降血脂、保肝利胆作用[58];木香可健脾胃、行气止疼。另外根据中医的辨证和病情加减配方。黄疸明显者加茵陈、金钱草;呕吐甚者加法半夏、代赭石;发热甚者加金银花、蒲公英;根据大便的次数和量加减芒硝、大黄用量。中药清胰汤价格低廉,简便易得,非常适合临床推广应用。
已有较多实验对清胰汤辅助治疗AP的机制进行研究。清胰汤对AP引起的各脏器损伤均有保护作用。清胰汤具有强有力的消化道平滑肌兴奋作用,能改善肠动力[59];能通过降低TNF-α、IL-6的表达,来治疗AP心肌损伤[60];通过降低血清内毒素水平,抗过氧化损伤,纠正机体炎性反应和抗炎系统失衡等来保护肺脏[61-62]。AP是临床常见急腹症,其发病原因目前可分为胆源性、高脂血症、暴饮暴食、嗜酒及其他原因[63-64]。该疾病可伴随有全身炎症反应综合征(SIRS),多器官功能衰竭(MODS)等并发症,病死率较高[65]。中药清胰汤在传统中医中药学理论以及现代药理学中均有证据表明清胰汤在急性胰腺炎中可能发挥的积极作用[66-68]。
纳入研究的37个RCTs也存在在一些问题:1)大多数试验的方法学质量令人担忧,没有具体描述随机的方法,分配隐藏方案等未提及,单纯的叙述采用随机分组,并没有足够的信息证实其做到了真正的随机。2)文献均未采用盲法,难以避免主观因素对试验结果的影响。3)文章中没有多中心,大规模的协作性研究,没有国外人群研究。这些因素导致所得的结果存在一定的局限性。另外,多数文献偏重于研究清胰汤的疗效,却很少关注清胰汤使用的安全性如不良反应的发生等。为有足够可靠的证据判断清胰汤辅助治疗急性胰腺炎的疗效与安全性,今后的研究应致力于提高研究质量,采用科学充分的随机方法分组,做好分配隐藏,尽量采用盲法评价疗效;可进行多中心大样本的研究,清胰汤在不同人种中的作用可以纳入Meta分析中的不同亚组,比较各组间的差异可进一步研究清胰汤在不同人群中效果差异。实验设计时,可以将清胰汤的疗效与安全性均进行安排,并可增加药物经济学的研究,为更加系统的评价清胰汤的疗效提供更多依据。
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(2017-05-02收稿责任编辑:王明)