紫草及紫草制剂的抗炎作用研究进展

李陈 常克 杨静 王玲 肖飞

摘要 目的：为紫草和紫草制剂的抗炎机制研究及产品开发提供参考。方法：以“紫草”“紫草素”“制剂”“抗炎”“进展”“zicao”“shikonin”“anti-inflammatory”等为关键词 ，在PubMed、CNKI等多个数据库中查询建库至2017年12月31日的相关文献，对紫草、紫草素和紫草复方制剂抗炎作用的相关研究进行综述。结果与结论：共检索到相关文献128篇，其中有效文献41篇。紫草以新疆软紫草品质最佳，而滇紫草、泰山紫草等也被逐步肯定。紫草醇提物抗炎效果最优，紫草素及其衍生物的抗炎活性突出。紫草、紫草素及紫草复方制剂治疗烧烫伤、湿疹、银屑病、过敏性紫癜、关节炎、静脉炎、妇科炎症、急性肺损伤、重症急性胰腺炎伴肺损伤或肝损伤、局部脑缺血等多种疾病的实验研究正逐步深入，多认为其抗炎机制与NF-κB、IL-1β、IL-6、TNF-α、NO、CCR、COX-2、IL-22、IL-17等密切相关。紫草及紫草制剂现已广泛用于临床治疗湿疹、皮炎、妇科炎症、皮肤创面及黏膜损伤等多种炎症性疾病，其剂型多为油剂、膏剂、栓剂、喷雾剂等。如何高效发挥紫草及紫草制剂的抗炎作用，尚有待在微观层面运用生物组学技术等继续深入研究。

关键词 紫草；紫草素；紫草制剂；抗炎；进展

AbstractObjective：Toprovidereferencefortheanti-inflammatorymechanismresearchofRadixArnebiaeanditspreparations.Methods：Keywordsof“RadixArnebiae”“shikonin”“preparation”“anti-inflammatory”“researchprogress”wereusedtosearchtherelevantliteraturefromthedateofestablishmentofthedatabasetoDecember31，2017inPubMedandCNKI，andreviewedtheresearchonanti-inflammatoryactionofRadixArnebiae，shikoninandcompoundRadixArnebiaepreparations.Results：andConclusion：128relatedliteratureswereretrieved，41ofwhichwerevalid.Arnebiaeuchromahadthebestefficacy，andOnosmapaniculatumandRadixArnebiaefromMountTaiwerealsograduallyaffirmed.ThealcoholextractofRadixArnebiaehadoptimalanti-inflammatoryeffect，andthereweregoodanti-inflammatoryactivityofshikoninandshikoninderivatives.ExperimentresearchofusingRadixArnebiae，shikoninandcompoundRadixArnebiaepreparationstotreatburns，eczema，psoriasis，allergicpurpura，arthritis，phlebitis，gynecologicalinflammation，acutelunginjury，severeacutepancreatitisaccompaniedbylunginjuryorliverinjury，localcerebralischemiaandotherdiseasesweregraduallythorough.Theiranti-inflammatorymechanismsarecloselyrelatedtoNF-B，IL-1，IL-6，TNF-α，NO，CCR，cox-2，IL-22，andIL-17.NowRadixArnebiaeandcompoundRadixArnebiaepreparations，whichdosageformsaremostlyoil，ointments，suppositoriesandsprays，havebeenwidelyusedintheclinicaltreatmentofeczema，dermatitis，gynecologicalinflammation，skinwoundandmucosalinjury.Howtodeveloptheanti-inflammatoryactionofRadixArnebiaeandcompoundRadixArnebiaepreparationsisremainstobefurtherstudiedatthemicrolevelbyusingbionomicstechnique.

KeyWordsRadixArnebiae；Shikonin；RadixArnebiaepreparations；Anti-inflammatory；Progress

中圖分类号：R242；R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.013

紫草在我国药用历史悠久，始载于《神农本草经》，为紫草科植物紫草、新疆紫草、蒙紫草或滇紫草的干燥根；性味甘、咸、寒，归心、肝经，功效凉血、活血、解毒、透疹，主治血热毒盛、斑疹紫黑、麻疹不透、疮疡、湿疹、水火烫伤，可内服或外用。紫草药用价值很高，据现代药理研究[1]，具有抗炎、镇痛、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、抗生育、保肝、止血等多种作用。紫草中含有萘醌类、苯酚苯酮类、酚酸类、生物碱类、三帖酸类、黄酮类以及紫草多糖类等多种化学成分[2]，而脂溶性的萘醌类化合物是紫草最主要的生物活性成分之一。至今已从新疆紫草根中分离获得30余种萘醌类化合物，因其旋光性不同又分为R-型（命名为紫草素类，Shikonin）和S-型（命名为阿卡宁类，Alkannin）[3]。而紫草素及其衍生物的抗炎活性突出，是目前研究的热点和重点之一[4]。我们以“紫草”“紫草素”“制剂”“抗炎”“进展”“zicao”“shikonin”“anti-inflammatory”等为关键词 ，用计算机检索PubMed、Medline、TheCochraneLibrary、Embase、Elsevier、中国学术期刊网络版（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、维普期刊网（VIP）、万方数据知识服务平台（WanFangData）等数据库，检索时间为建库至2017年12月31日，共检索到有关紫草、紫草素和紫草制剂抗炎作用的文献128篇，其中有效文献41篇，对紫草、紫草素和紫草复方制剂抗炎作用的相关研究进行综述，以期为紫草和紫草制剂的抗炎机制研究及产品开发提供参考。

1紫草的抗炎研究

1.1不同品种紫草的抗炎研究新疆紫草习称“软紫草”，品质最佳，所含紫草素及其衍生物的总量最高，年产量达数百吨，占我国紫草生产量70%以上，是我国最主要的商品紫草[5]。1992年，杨荣等[6]采用抑制小鼠腹腔毛细血管通透性实验，评价了6个不同来源、产地的紫草品种（软紫草、滇紫草、黄花软紫草、密花滇紫草、露蕊滇紫草、紫草），结果以软紫草和滇紫草的水、醇提液抗炎效果更优。之后，李惠兰等[7]证实滇紫草、新疆紫草和露蕊滇紫草提取物均能明显对抗二甲苯所致小鼠耳廓肿胀，认为3种紫草均有抗炎作用。赵雪梅等[8]采用二甲苯致小鼠耳廓肿胀法，考察泰山紫草醇提物和水提液的抗炎作用，结果泰山紫草的抗炎效果与新疆紫草无明显区别；其抗炎效果与浓度呈正相关；其醇提物的抗炎效果比水提液好。由此可见，新疆软紫草的品质最佳、抗炎效果好已被公认，而滇紫草、泰山紫草的抗炎效果也被逐步肯定。

1.2紫草不同方法提取物的抗炎研究赵雪梅等[9]采用二甲苯致小鼠耳廓肿胀法，测定紫草不同浓度的醇提物和水提物的抗炎作用，结果紫草不同浓度的醇提物和水提物均具有较强的抗炎作用，其抗炎作用与浓度呈正相关；紫草醇提物的抗炎效果优于水提物。赵雪梅等[10]还考察了九种方法提取的紫草抗炎成分，结果紫草素提取率由高到低依次为：乙醇索氏法>乙醇渗漉法>乙醇浸泡法>氯仿超声法>乙酸乙酯索氏法>石油醚渗漉法>乙酸乙酯渗漉法>石油醚超声法>石油醚索氏法，九法中以乙醇的提取率最高；紫草的抗炎成分紫草素主要存在于醇提物中。并采用二甲苯致小鼠耳廓肿胀法，证实紫草提取物的抗炎作用与浓度呈正相关，紫草醇提物和水提物均有抗炎作用，紫草醇提物抗炎效果优于水提物。IshidaT等[11]发现紫草根的石油醚提取物能抑制紫外线（UVB）辐射产生的效果，以抵抗UVB辐射所引起的炎性反应。可见，紫草醇提物、水提物、石油醚提取物均有抗炎作用，而多认为紫草醇提物的抗炎效果更优。

1.3紫草对不同疾病的抗炎机制近年，紫草在治疗过敏性紫癜、重症急性胰腺炎（SAP）中的抗炎作用已为学者关注。格日勒其其格等[12]证实紫草提取物可明显降低2，4-二硝基氯苯（DNCB）所致小鼠迟发型过敏反应，能抑制醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性，认为紫草提取物具有免疫抗炎作用，并推测这是蒙医临床采用紫草治疗过敏性紫癜的作用机制之一。刘斌焰等[13]发现紫草能降低SAP大鼠死亡率，提高血清NO活性，显著降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）含量，减轻SAP大鼠的肺组织炎性反应，改善SAP所致的肺损伤，并推测其机制可能与改善微循环，降低炎性细胞的激活，减少炎性反应因子的释放有关。刘斌焰等[14]还发现紫草能下调SAP大鼠肝组织热休克蛋白70（HSP70）表达，降低血清ALT、AST、TNF-α和IL-6水平，表明紫草能减轻SAP胰腺和肝脏损伤，并推测其保护肝功能可能与紫草发挥抗炎作用有关，即：通过降低TNF-α和IL-6含量，减轻SAP的炎性反应，从而降低SAP大鼠ALT和AST的水平，最终保护SAP大鼠的肝功能。可见，紫草治疗SAP，改善胰腺、肺组织、肝脏损伤，与降低TNF-α和IL-6含量，减轻SAP炎性反应密切相关。

2紫草素的抗炎研究

2.1紫草素的抗炎作用机制

1994年，王文杰等[15]发现皮下注射紫草素10mg/kg对小鼠巴豆油耳炎症和大鼠酵母性足趾肿有明显抑制作用，而且紫草素在一定浓度范围内可浓度依赖性地抑制白细胞三烯B4（LTB4）和5-羟基二十碳四烯酸（5-HETE）的生物合成，证实了紫草素具有抗炎作用，并推测紫草素的作用部位可能是5-脂氧酶，而萘醌类化合物对5-脂氧酶活性的抑制作用可能是由其还原性决定的。秦爱萍等[16]采用二甲苯所致小鼠耳廓肿胀实验、醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性改变实验、大鼠腋窝皮下置棉球所致肉芽肿组织增生实验，证实了左旋紫草素对急性和亚急性炎症的动物模型均有明显对抗作用，而且呈剂量依赖性，特别是左旋紫草素高剂量组抗炎效果接近地塞米松组。可见，紫草素的抗炎作用早已备受关注。

近年，紫草素抗炎作用机制的研究多与NF-κB、IL-1β、IL-6、TNF-α、一氧化氮（NO）、白细胞介素-22（IL-22）等有关。ChengYW等[17]发现紫草素是通过抑制磷酸化ERK，使NF-κB活性降低，抑制iNOS蛋白的表达，从而发挥抗炎疗效。LuL等[18]发现紫草素能够降低小鼠巨噬初级细胞的释放，封锁NF-κB-P65从细胞质到细胞核的易位，从而降低蛋白酶体相關活动，并据此推测紫草素在炎性反应条件下能够作为蛋白酶体抑制剂发挥作用。李叶静等[19]研究紫草素抑制由脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症的机制，发现紫草素的抗炎机制可能是通过TLR4介导的信号通路活化NF-κB，抑制IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌，并促进IL-10的分泌。YingYang等[20]发现紫草素能够显著减少IL-6、TNF-α、NO在巨噬细胞RAW264.7中的含量，认为紫草素是通过降低巨噬细胞中高迁移率族蛋白（HMGB）的表达，发挥其抗炎活性。赵莎等[21]研究发现IL-22可以刺激永生化角质形成HaCaT增殖、诱导HaCaT分泌S100A7、S100A8等促炎性反应因子作用，但这些效应均可被紫草素抑制，说明在体外紫草素可以抑制IL-22介导的细胞增殖以及抑制角质形成细胞分泌促炎性反应因子S100A7、S100A8，从而减轻炎性反应。

2.2紫草素对关节炎的抗炎机制方文龙等[22]综述紫草素在治疗类风湿性关节炎（RA）上的显著疗效，认为紫草素通过多方面作用机制起到抗炎，减轻关节炎肿痛症状功效。张永红等[23]发现紫草素可通过抑制炎症细胞因子TNF-α、IL-1β诱导的滑膜成纤维细胞环氧化酶2信使RNA（COX-2mRNA）的基因表达，减少前列腺素E2（PGE2）的合成，发挥抗滑膜成纤维细胞增殖作用，进而缓解RA的关节肿痛症状，认为紫草素对RA具有免疫抗炎作用。代巧妹等[24]用紫草素腹腔注射已经成模的胶原性关节炎（CIA）小鼠，连用10d，结果紫草素降低了晚期Ⅱ型CIA小鼠的关节炎评分，阻止了软骨破坏，显著降低了髌骨及邻近滑膜组织的Th1型细胞因子和炎症性细胞因子IL-6的mRNA水平，其机制可能是紫草素通过抑制Th1细胞因子的表达来发挥抗炎作用。杨敬宁等[25]发现紫草素可阻断趋化因子（CCR）受体与配体相结合，导致趋化蛋白失效，从而减少关节腔内炎性细胞的聚集，降低关节炎性反应，缓解关节红肿。可见，紫草素治疗关节炎的抗炎机制可能与TNF-α、IL-6、CCR、COX-2等有关。

2.3紫草素对银屑病的抗炎机制紫草素治疗银屑病的抗炎机制研究现多与IL-17有关。解欣然等[26]发现紫草素能抑制IL-17A诱导的HaCaT细胞增殖，减少炎性反应因子IL-23的分泌，并能抑制细胞内趋化因子CXCL1、CXCL2、CCL20和DEFB4的表达，从而募集白细胞，达到治疗银屑病的目的。赵莎等[27]采用银屑病样动物模型，证实紫草素能明显阻断银屑病样皮损及皮损组织病理变化，降低血清中Th17细胞分泌的多种炎性细胞因子IL-17、IL-17F、TNF-α、IL-6和IL-22的水平，具有免疫抗炎作用。行敏等[28]证实银屑病患者血清IL-17表达水平升高，并且IL-17随患者皮损损害程度的增加而逐渐升高，推测IL-17在银屑病发病机制中起关键作用；还证实IL-17可促进HaCaT细胞分泌炎症细胞因子IL-6和IL-23，并呈时间依赖性，而紫草素可有效抑制IL-17的促炎性反应作用。

2.4紫草素对其他疾病的抗炎机制目前，紫草素治疗急性肺损伤、急性胰腺炎、局部脑缺血等疾病的抗炎机制研究多与促炎症介质NF-κB或炎性反应因子有关。DejieL等[29]以脂多糖（LPS）致小鼠急性肺损伤模型，研究紫草素的抗炎作用。蛋白质印迹结果表明，紫草素能显著抑制核NF-κB信号转录因子的活性，从而发挥抗炎作用。XiongJ等[30]用蛙皮素诱导小鼠急性胰腺炎模型，研究紫草素的抗炎作用。经过生物活性评价，推测紫草素可能通过释放炎性反应因子而发挥抗胰腺炎的活性。WangL等[31]用紫草素喂养因大脑中动脉瞬时闭塞引起的局部脑缺血雄性小鼠3d后，检测到小鼠神经功能缺损、梗死体积、脑水肿、血脑屏障（BBB）功能障碍程度均显著改善，而且紫草素抑制了缺血性皮层促炎性反应递质TLR4、TNF-α、NF-κB、和p-p38MAPK的表达，认为紫草素能调节炎性反应、改善BBB通透性，从而保护大脑免受缺血性损伤。

3紫草复方制剂的抗炎研究

3.1紫草复方制剂治疗烧烫伤的抗炎研究紫草复方制剂治疗烧烫伤的研究较多，认为与其抗炎作用密切相关，其现有剂型为油剂、膏剂、喷雾剂。封玉东等[32]采用新西兰白兔烫伤模型和二甲苯致小鼠耳肿胀模型，验证了复方紫草油（组成：紫草、当归等）具有明显的促进烫伤面愈合和抗炎作用。张静等[33]采用烧烫伤大鼠模型评价出复方紫草油擦剂（组成：紫草、地榆、黄柏、食用油）比京万红烫伤膏更具有修复和抗炎活性，认为复方紫草油擦剂参与了组织修复，加快了组织再生和愈合速度，能抑制细菌生长，减轻创面炎性反应，促进创面愈合，对Ⅱ度烧烫伤创面具有明显治疗作用。马晓玲等[34-35]以《外科正宗》紫云膏为参考，进行反复筛方、重新组方，研制出了四味紫草烧伤膏（组成：新疆软紫草、黄连、当归、冰片、麻油）和八味紫草烧伤膏（组成：新疆软紫草、黄连、当归、冰片、地榆、黄柏、大黄、栀子、蜂蜡、麻油）。通过观察大鼠烫伤皮肤破损情况和结（脱）痂情况，发现2种软膏均对创面收敛作用较强，均能促进创面结痂愈合，防止组织液渗出，具有抗炎消肿止痛作用，对Ⅱ度烧伤有明显治愈作用；两者相比，四味紫草烧伤膏促进创面愈合作用更优。韩娟[36]以左旋紫草素定性鉴别和含量测定作为质量控制，制备紫草烧伤喷雾剂（组成：紫草、蒲公英、黄柏、冰片等），并采用小鼠烧烫伤模型观察到此喷雾剂具有抗炎、促进创伤愈合，显著缩短烫伤愈合时间，治疗烧烫伤的作用。

3.2紫草复方制剂治疗其他疾病的抗炎研究紫草复方制剂治疗静脉炎、妇科炎症、湿疹等疾病，认为也与其抗炎作用密切有关，其现有剂型为膏剂、栓剂、醇提液。陈家惠等[37]通过二甲苯致小鼠耳肿胀实验、豚鼠对磷酸组胺致痒反应实验和豚鼠急性湿疹实验，证实了紫黄油膏（组成：紫草、黄连、金银花、地榆、麻油）具有抗炎、止痒、改善皮疹，治疗婴幼儿湿疹的作用。杨海红等[38]采用正交试验设计方法，优选预防和治疗老年性阴道炎及妇科炎症等疾病的紫草复合物栓，结果发现以抗炎活性为指标，紫草的最佳提取工艺为：浸泡4h后，8倍量90%的乙醇渗漉，而且当紫草占栓剂处方总量50%时，其抗炎活性最强。林建峰等[39]证实灌胃紫云金（组成：紫草、白芷、冰片、银花等的醇提物）2～4g/kg对大鼠角叉菜胶性足跖肿胀、小鼠巴豆油性耳廓水肿、大鼠棉球肉芽肿增生和小鼠醋酸所致腹腔毛细血管通透性增加均有显著抑制作用，提示紫云金对急、慢性炎性反应和急性炎性反应渗出过程均有抑制作用，并推测紫云金防治雷公藤内酯醇静脉注射引起的静脉炎，可能与其抗炎作用有关。

4紫草及紫草制剂抗炎的临床研究

临床中，紫草及紫草制剂已广泛用于治疗湿疹、皮炎、妇科炎症、皮肤创面及黏膜损伤等多种炎性反应性疾病。袁慧勤[40]综述紫草單味药外用治疗小儿湿疹、慢性唇炎、皮炎、皮肤溃疡等具有独特临床优势。紫草制剂防治尿布皮炎疗效确切，多采用油剂和膏剂；而紫草油或复方紫草油已广泛用于临床治疗尿布皮炎、皮肤创面、黏膜损伤、烧烫伤、压疮、放射性皮炎、湿疹、失禁性皮炎等多种疾病[41]。卢丹等[42]认为用紫草及其复合制剂外涂或熏洗患处局部，可有效的治疗阴道炎、宫颈炎、盆腔炎等妇科炎症。辛小平等[43]采用激光、微波、爱宝疗液、紫草油纱条4种方法治疗宫颈糜烂，结果发现紫草油纱条治疗Ⅰ～Ⅱ度宫颈糜烂总有效率93.3%，显著高于其他3组，且不影响宫颈弹性，尤其适用于治疗已婚未育女性的宫颈糜烂。杨丽云采用康妇消炎栓（组成：紫草、苦参、地丁、芦荟、蒲公英、穿心莲等）经直肠给药治疗盆腔炎性包块患者40例，1～2次/d（月经干净3d后开始），1粒/次，9d为1疗程，结果总有效率达95%。ZagorodnyayaEB等[44]采用新型聚合物膜（组成：甲基纤维素衍生物和从紫草素培养的细胞中分离出来的脂类物质）治疗溃疡性糜烂型扁平苔藓和口腔黏膜白斑，结果这种含紫草素的聚合物膜能够有效减轻疼痛，降低口腔病变形态。

5结语

紫草是一种重要的药用植物资源，紫草、紫草素及紫草复方制剂的抗炎作用已备受关注，尤其是国内外对紫草素的抗炎机制研究正逐步深入。目前，紫草以新疆软紫草品质最佳，而滇紫草、泰山紫草等也被逐步肯定。紫草醇提物抗炎效果最优，紫草素及其衍生物的抗炎活性突出。紫草、紫草素及紫草复方制剂治疗烧烫伤、湿疹、银屑病、过敏性紫癜、关节炎、静脉炎、妇科炎症、急性肺损伤、重症急性胰腺炎伴肺损伤或肝损伤、局部脑缺血等多种疾病的实验研究正逐步深入，多认为其抗炎机制与NF-κB、IL-1β、IL-6、TNF-α、NO、CCR、COX-2、IL-22、IL-17等密切相关。紫草及紫草制剂现已广泛用于临床治疗湿疹、皮炎、妇科炎症、皮肤创面及黏膜损伤等多种炎症性疾病，其剂型多为油剂、膏剂、栓剂、喷雾剂等。如何高效发挥紫草的抗炎作用，尚有待在微观层面运用生物组学技术等继续深入研究紫草及紫草制剂的抗炎机制。

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（2018-05-10收稿责任编辑：徐颖）