中药治疗与CKD 3～4期患者肾功能进展相关性的回顾性分析

陈姣伊 严美花 李佳霖 李平

摘要 目的：探讨中药治疗与慢性肾脏病（CKD）3～4期患者肾功能进展的相关性，为中药治疗CKD提供循证依据。方法：选取2010—2017年于中日友好医院接受诊疗长达1年及以上的CKD3～4期成年患者966例，每组483例，根据患者是否曾于我院接受中药治疗，将患者分为中药组及非中药组，运用倾向性评分匹配筛选2组间年龄、性别、合并症、合并用药的分布，观察过去7年间2组患者CKD进展的累计发生率和风险比。结果：截止至2017年12月，共有524例患者发生CKD进展，其中非中药组275例，发病率为16%，中药组250例，发病率为13%，2组患者发生CKD进展的平均时间分别为非中药组（54.6±1.4）个月、中药组（61.6±1.3）个月，中药组较非中药组CKD进展的风险显著降低25%（HR0.75，95%CI0.63-0.89），差异有统计学意义（P<0.05）。结论：中药治疗与CKD3～4期患者肾功能进展风险降低呈显著相关，具有临床推广的价值。

关键词 慢性肾脏病；疾病进展中药；中草药；回顾性分析

AbstractObjective：ToretrospectivelyexploretheassociationofprescribedChinesemedicineusewithriskofCKD（chronickidneydisease）progressioninpatientswithstage3～4CKD，andtoprovideevidencefortheChinesemedicinetreatingCKD.Methods：AccordingtowhetherreceivedChinesemedicinetreatment，patientswithnewlydiagnosedstage3～4CKDinChina-JapanFriendshipHospitalfrom2010to2017werecategorizedintouseornonuseofprescribedChinesemedicinegroups.Thesepatientswerefolloweduntildeath，dialysisinitiation，ortilltheendof2017afteradjustmentforconfoundingvariablesbyusingpropensityscorematching（PSM）.TheincidencerateofCKDprogressionandhazardratio（HR）wasinvestigatedbetweenthetwogroupsintheend.Results：Overall，afteradjustmentforconfoundingvariablesbyusingPSM，atotalof524patientsdevelopedCKDprogression，including275inthenon-usegroupwithaincidencerateof16/100person-year，250casesintheusegroupwithaincidencerateof13/100person-year.TheaveragetimeforCKDprogressionwas61.6±1.3monthsinChinesemedicinegroupand54.6±1.4monthsinnon-Chinesemedicinegroup.Theusegroupexhibitedasignificant25%reducedCKDprogressionrisk（HR0.75，95%CI0.63-0.89，P=0.001）comparedwiththenonusegroup.Conclusion：ChinesemedicinetreatmentisassociatedwithreducedCKDprogressionriskinpatientswithstage3～4CKD.

KeyWordsChronickidneydisease；Diseaseprogression；Chineseherbalmedicine；Retrospectivecohortstudy

中圖分类号：R256.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.006

慢性肾脏病（ChronicKidneyDisease，CKD）在人群中的患病率逐年升高，且具有知晓率低、防治率低、病死率高、预后差等特点，已成为严重危害人类健康的全球性公共卫生问题。2017年美国肾脏病数据系统（TheUnitedStatesRenalDataSystem，USRDS）资料统计，美国20岁及以上人群的CKD患病率高达14.8%[1]。日本、新加坡、澳大利亚等国家的调查结果均显示CKD的人群发病率在11%左右[2]。2012年我国CKD总患病率达10.8%，患者人数约有1.195亿[3]。当CKD患者进入3期时，西医常规治疗仍以原发病治疗及控制血压、降糖、调脂等危险因素控制为主，在延缓肾功能进展方面仍缺乏切实有效的临床治疗方法，患者一旦进入终末期肾脏病（EndStageRenalDisease，ESRD），就需要启用透析、肾移植等肾脏替代治疗维持肾脏滤过功能，为社会及家庭带来沉重的负担。

我国传统中医药治疗CKD已有悠久的历史，在漫长的临床实践中积累了大量治疗CKD3～4期的临床经验[4-6]，发现中医药在改善CKD患者临床症状、提高肾小球滤过率、保护残余肾功能上取得较好的临床疗效[7-12]。然而，关于中药治疗能否延缓CKD患者肾功能进展，改善CKD患者的终点事件，目前仍缺乏足够的循证依据。为进一步探讨中药治疗延缓CKD3～4期患者肾功能进展的临床疗效，为中医药治疗CKD提供临床循证依据，本研究基于中日友好医院电子病历数据库，通过提取2010年至2017年就诊的CKD3～4期的患者临床资料，回顾性分析了中药治疗与CKD3～4期患者肾功能进展的相关性。

1资料与方法

1.1一般资料选取2010—2017年于中日友好医院接受诊疗长达1年及以上的CKD3～4期成年患者成年患者966例，每组483例，根据患者是否曾于我院接受中药治疗，将患者分为中药组及非中药组，运用倾向性评分匹配筛选2组间年龄、性别、合并症、合并用药的分布，观察过去7年间2组患者CKD进展的累计发生率和风险比。数据来源于中日友好医院电子病例数据系统（东软医院信息管理系统V4.5），非中药组仅接受西医常规治疗，包括原发病治疗及控制血压、降血糖、调血脂等危险因素控制等；中药组在西医常规治疗基础上，加入中药治疗，包括口服中草药汤剂和或CKD常用口服中成药。

1.2纳入标准1）首次就诊时符合2012年KDIGO关于CKD3～4期诊断及分期标准[13]；2）于我院接受CKD西医常规治疗，或中药治疗结合西医常规治疗达1年及以上，且病例资料完整；3）年龄≥18岁，性别不限。

1.3排除标准1）首次就诊时已接受过肾脏透析治疗或肾移植手术者；2）合并恶性肿瘤、血液系统恶性疾病、肝硬化等严重疾病者；3）认知功能障碍者。

1.4治疗方法本研究采用单中心、回顾性队列研究的方法，通过电子病历系统提取的患者临床资料，筛选符合纳排标准的合格患者，根据是否曾于我院接受中药治疗，将患者分为中药组及非中药组。进一步采用倾向性评分匹配法（PropensityScoreMatching，PSM）[15-17]，筛选出2组患者中年龄、性别、合并症（包括急性冠状动脉综合征、糖尿病、高血压、高脂血症、慢性阻塞性肺病和脑血管疾病）及合并用药（降糖药、降压药、降脂药及非甾体类抗炎药）情况分布差异无统计学意义的人群进行研究分析，以减少上述混杂因素对研究结果的影响。最后，回顾性分析比较PSM后中药组患者较非中药组患者CKD进展的发生率及相对风险比。

1.5观察指标1）患者基本信息：姓名、性别、年龄、籍贯、临床诊断、合并症及合并用药等；2）理化指标：血肌酐、尿素氮、估算肾小球滤过率、血红蛋白、红细胞计数、尿蛋白、尿红细胞、血清脂蛋白、血清白蛋白等；3）Charlson合并症指数[14]；4）患者接受中药的药物种类、药物名称、累积用药时长。

1.6疗效判定标准本研究观察的主要终点事件为中药组及非中药组患者截止2017年CKD进展的累积发生率及风险比，其中，CKD进展的定义采用2012年KDIGO指南关于慢性肾脏病进展的诊断及定义[13]：1）CKD进展定义为CKD分期进展，或估算肾小球滤过率（EstimatedGlomerularFiltrationRate，eGFR）较基线水平下降25%及以上；2）CKD快速进展的定义为eGFR持续下降超过5mL/min（1.73m2·年）；满足以上任意1条及以上的患者，则符合CKD进展的诊断。此标准评估CKD进展的可信度随着血肌酐测量次数和随访时间的增加而增加。

合并症诊断的主要根据：1）临床电子病历诊断记录；2）接受疾病相关药物治疗，如口服降糖药的患者，则视为合并糖尿病的患者。Charlson合并症指数（CharlsonComorbidityIndex）是1987年由Charlson等[14]提出的，对除基础疾病以外的其他器官或组织的损伤及异常等合并症情况进行的积分评价，用于预测患者生存预后。

1.7统计学方法本研究采用IBMSPSS22.0软件及Stata/SE14.0软件进行统计分析。对基线各变量的分布采用描述性分析，对符合正态分布的连续变量选用均值±标准差（±s）表示，对不符合正态分布的连续变量选用中位数（四分位数）表示，分类变量使用百分比。中药组及非中药组之间各指标采用t检验（连续变量）和卡方χ2检验（分类变量）进行检测，运用Kaplan-Meier法繪制生存曲线，采用log-ranktest检验2组患者CKD进展的累积发生率是否有差异。采用校准的Cox回归风险模型对PSM后的患者行进单变量分析以获得风险比（HazardRatio，HR），进一步探讨中药治疗与延缓慢性肾脏病患者肾病进展的相关性，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

通过提取中日友好医院电子病例数据库，利用PSM筛选年龄、性别、合并症（包括高血压、糖尿病、急性冠脉综合征、慢性阻塞性肺疾病及高脂血症）及合并用药（包括降压药、降糖药、降脂药、非甾体类抗炎药）分布情况组间平衡的患者，最终筛选中药组483人与非中药组的483人成功匹配，共计966人，具体流程图见图1。

2.1一般情况纳入966例合格患者中，男性532例（占55.1%），女性患者434人（占44.9%），男女比例：1.22∶1。年龄为73岁，平均年龄59～79岁，其中最小19岁，最大99岁。随访总时长为3年，平均2～5年。CKD3～4期患者常合并多种基础疾病，通过采集患者的诊断信息发现，966例患者中，78.6%的患者合并高血压，43.7%合并高脂血症，48.3%合并糖尿病，29.9%合并脑血管疾病，15.7%的患者合并急性冠脉综合征（AcuteCoronarySyndrome，ACS），3.6%合并慢性阻塞性肺疾病（ChronicObstructivePulmonaryDisease，COPD）。Charlson合并症指数为4（2-5）。合并用药方面，62.3%的患者服用降压药，45.6%的患者使用调脂药，38.1%的患者使用降糖药，11.6%的患者使用非甾体类药（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs，NSAIDs）。见表1。

有明确原发病诊断的患者403人，占总人数的41.7%，其中慢性肾小球肾炎131例（13.6%），糖尿病肾病患者82例（8.5%），IgA肾病39例（6.8%），高血压肾病36例（3.7%），肾动脉狭窄21例（2.2%），多囊肾16例（1.7%），缺血性肾病14例（1.4%），狼疮性肾炎12例（1.2%），隐匿性肾病6例（0.6%），膜性肾病、高尿酸肾病患者各3例，肝炎病毒相关性肾炎、局灶节段性肾小球硬化、紫癜性肾炎患者各2例，ANCA相关肾病1例，原发病在2组间的分布见表2。

2.22组患者CKD进展的7年累积发生率及风险比截止2017年12月，共有524例患者发生CKD进展，其中非中药组275例，发病率为16%/年，中药组250例，发病率为13%/年，接受中药组比未接受中药治疗的患者，CKD进展的风险显著降低25%（HR0.75，95%CI0.63～0.89，P=0.001）。见表3，图2。显示的Kapaln-Meier分析结果，7年内中药组较非中药组患者CKD进展的累积发生率（CumulativeIncidence）显著降低，差异有统计学意义（Log-rankP=0.001）。

2.2.12组患者进入ESRD的累积发生率截止2017年，共计195例患者进入ESRD，其中非中药组90例，发病率为5.5%/年，中药组105例，发病率为6%/年。见表4。中药组较非中药组患者进入ESRD的风险比HR1.03（95%CI0.77～1.36），差异无统计学意义（P=0.86）。如图3所示。Kaplan-Meier法分析中药组7年随访期间内ESRD累积发生率较非中药组差异无统计学意义（Log-rankP=0.86）。根据患者入组时的eGFR水平，将患者分为CKD3期组及CKD4期组，2组间接受中药治疗与未接受中药治疗的患者间ESRD的累积发生率，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2.2不同随访时长对CKD进展的累积发生率的影响根据患者随访时长对2组患者进行分层分析。见表5。在随访时间达1～2年（HR0.63，95%CI0.44～0.88）和2～4年（HR0.64，95%CI0.46～0.87）的患者中，中药组的CKD进展风险始终较非中药组显著降低，差异均有统计学意义（P<0.05），而当随访时间超过4年时，CKD进展的风险在2组间比较，HR0.96，95%CI0.74～1.26，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2.3中药用药时长与CKD进展的相关性研究进一步根据患者接受中药治疗的累积用药天数对患者进行分层分析。根据中药组患者接收中药治疗的累积用药天数的四分位数，将患者分为累积用药1～29d、29～87d、88～377d和≥378d组。如表6所示。各组患者CKD进展的风险均较非中药组患者减低。当中药治疗累积天数≥378d时HR0.53，95%CI0.44～0.77，差异有统计学意义（P<0.001）。提示中医药治疗CKD3～4期患者需长期规律的服药以达到延缓肾功能进展的目的。

2.2.4中成药及中草药汤剂治疗对延缓CKD进展疗效的影响为探讨中成药及中草药汤剂（以下简称中草药）治疗与CKD进展的相关性，本研究根据患者单用或联用中草药或中成药治疗的情况，将中药组患者进一步分为中成药组、中成药+中草药组及中草药组，对3个亚组与非中药组发生CKD进展的风险比进行进一步的统计分析。见图4。结果显示，接受处方中草药汤剂治疗的患者（包括单用中草药组和中成药+中草药联合用药组），其随访期间发生CKD进展的风险分别较非中药组降低18%和36%，其风险比分别为：中草药组HR0.82，95%CI0.68～0.99，中成药+中草药组HR0.64，95%CI0.35～1.17，差异均有统计学意义（P<0.05）。单用中成药的患者，其总体的CKD进展较非中药组差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

2.3敏感性分析对2组患者CKD进展风险进行敏感性分析，结果支持本研究的主要研究结论。根据年龄、性别、合并症及Charlson合并症指数进行的分层分析发现，年龄、性别、高血压、高脂血症及Charlson合并症评分可能是影响中药延缓CKD进展的因素，且在年龄≥65岁、男性、合并高血压、合并高脂血症及Charlson评分≥4分的患者当中，中药治疗结合西医常规治疗较单用西医常规治疗更有利于延缓CKD进展。见图5。

3讨论

研究表明，2010—2017年间，中药组较非中药组患者CKD进展的风险显著降低25%，差异有统计学意义（P<0.05），提示中药治疗与CKD3～4期患者肾脏病进展风险降低有关。2组患者进入ESRD的风险无显著差异，可能与中药组患者总体随访年数长于非中药组，且基线eGFR水平低于非中药组患者有关。通过比较口服中草药和/或中成药治疗对CKD进展风险影响的差异发现，口服中草药（HR0.82，95%CI0.68～0.99）及中草药联合中成药治疗（HR0.62，95%CI0.47～0.81）的患者，CKD进展的风险显著低于单纯西医常规治疗的患者（P值分别为<0.05，<0.01）。而接受口服中成药治疗的患者较非中药组患者，CKD进展的风险无明显差异，提示基于中医个体化辨证论治的处方中草药汤剂，能有效提高中药治疗CKD的临床疗效。相较中草药汤剂，中成药具有特定的名称和剂型，且无需煎煮，具有储存、携带方便的优点。然而，近年来临床存在部分使用中成药时仅关注辨病，而忽视辨证的情况，使得中成药使用不恰当、不合理，从而给患者带来沉重的经济负担，甚至引起人们对中药有效性和安全性评价带来的质疑[18-19]。临床应强调中医辨证论治在治疗慢性肾脏疾病的重要性，无论中草药汤剂或中成药的临床运用，都应在中医理论指导下辨证用药，才能最大限度的发挥中药治疗肾脏疾病的临床疗效。

研究进一步根据患者的年龄、性别、合并症及Charlson合并症指数对患者进行敏感性分析发现，中药治疗在年龄≥65岁、男性、伴有高血压、高脂血，且Charlson评分不低于4分的CKD3～4期患者中，CKD进展的风险显著低于非中药组患者。这与中医药多靶点、多系统的疗效特点相符合，同时也显示了中医药在治疗复杂疾病方面的优势及应用前景。

在方法和研究设计上，为减少中药组及非中药组患者的年龄、性别、合并症及合并用药等混杂因素成为影响研究结果的分析，本研究运用倾向性评分匹配法，增加中药组及非中药组患者的组间可比性，但仍存在以下不足：首先，本研究仅为单中心临床研究，还不能完全反应“真实世界”中中药治疗对CKD3～4期患者疾病进展风险的影响。其次，研究仅纳入了CKD3～4期的患者，缺乏中药治疗在CKD早期及ESRD人群中的疗效评估，今后应当针对此类人群展开进一步的分析总结，以补充中医药治疗慢性肾脏病的临床循证证据。最后，研究仅仅采集了处方中药治疗的时间作为CKD3～4期患者接收中藥治疗的时间，但是患者存在未知的潜在的合并用药的情况是很难避免的，例如患者在外院或社区医院接受其他中医药治疗等等。

综上所述，本研究揭示了中药治疗与CKD3～4期患者CKD进展风险降低显著相关，为中药治疗延缓CKD进展提供了临床循证依据的补充，今后还需进一步开展多中心、大样本的临床研究以探索中药治疗治疗慢性肾脏病的临床疗效，以扩展中医药治疗肾脏疾病的临床应用。

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（2018-05-10收稿责任编辑：张文婷）