醋酸戈舍瑞林缓释植入剂对妇科肿瘤术后化疗患者卵巢功能影响的临床研究

张晓凤

【摘要】 目的：探討醋酸戈舍瑞林缓释植入剂在妇科肿瘤术后化疗患者中的应用效果及对卵巢功能的影响。方法：选择2014年8月-2015年7月本科室收治的妇科肿瘤术后化疗患者152例，按照随机数字表法分为对照组（n=76例）和观察组（n=76例）。对照组采用常规方法化疗，观察组在对照组基础上联合醋酸戈舍瑞林缓释植入剂治疗。采用免疫化学发光法测定两组手术前后卵泡雌激素（FSH）、雌二醇（E2）及黄体生成素水平；采用彩色多普勒超声诊断仪对两组治疗前、后卵巢动脉血流指标PI、RI及S/D水平进行测定，记录并统计两组化疗后月经生育及绝经相关症状；记录并统计两组治疗后潮热出汗、易激动、失眠及性交痛发生率，比较两组临床疗效及对卵巢功能的影响。结果：观察组治疗6周期后FSH、E2及LH水平，均低于治疗前（P<0.05）；对照组治疗6周期后FSH和LH水平，均高于治疗前（P<0.05）；对照组治疗6周期后E2水平，低于治疗前（P<0.05）；观察组治疗6周期后FSH、E2及LH水平，均低于对照组（P<0.05）；观察组治疗6周期后卵巢血流学参数PI、RI及S/D水平，均低于对照组（P<0.05）；观察治疗6周期后月经复潮天数为（35.41±7.25）d，短于对照组的（102.53±4.28）d（P<0.05）。观察组治疗6周期后月经稀发、经量减少及闭经发生率，均低于对照组（P<0.05）；观察组治疗6周期后潮热出汗、易激动、失眠及性交痛发生率，均低于对照组（P<0.05）；观察组与对照组均对保留生育功能者进行随访观察，观察组治疗后2～3年足月娩出率高于对照组（P<0.05）；观察组治疗后

2～3年自然流产率、异位妊娠率，均低于对照组（P<0.05）。结论：在常规化疗基础上联合醋酸戈舍瑞林缓释植入剂用于妇科肿瘤术后化疗患者中效果理想，有助于改善患者卵巢功能，能降低更年期相关症状，提高化疗后患者的妊娠率，值得推广应用。

【关键词】 醋酸戈舍瑞林缓释植入剂； 妇科肿瘤； 术后化疗； 卵巢功能； 彩色多普勒超声诊断仪； 免疫化学发光法

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Goserelin Acetate Sustained-release Depo on postoperative chemotherapy in gynecologic oncology and its effect on ovarian function.Method：A total of 152 patients undergoing gynecologic oncology postoperative chemotherapy were selected from August 2014 to July 2017.Acording to randomized numerical methods they were divided into control group（n=76） and observation group（n=76）.The control group was treated with conventional chemotherapy.The observation group was treated with Goserelin Acetate Sustained-release Depo on the basis of the control group.The levels of follicular-derived estrogen（FSH），estradiol（E2） and luteinizing hormone（LH） in two groups before and after operation were measured by immunochemical chemiluminescence.The color Doppler echocardiography was used to measure the changes of ovarian arterial blood flow index，RI and S/D levels.The symptoms of menopause and menopause after 2 cycles of chemotherapy were recorded and statistically analyzed.The incidence of hot flashes，irritability，insomnia and pain after hot flashes，efficacy and ovarian function of two groups were recorded and statistically compared.

Result：The levels of FSH，E2 and LH in the observation group after 6 cycles were lower than those of before treatment（P<0.05）.The levels of FSH and LH in the control group after 6 cycles were higher than those of before treatment（P<0.05）.The levels of FSH，E2 and LH in the observation group after 6 cycles of treatment were lower than those of the control group（P<0.05）.After 6 cycles of treatment，the ovarian blood flow parameters PI，RI and S/D levels were lower than those of the control group（P<0.05）.After 6 weeks of treatment，the days of menstrual cramps were （35.41±7.25）d，shorter than those of the control group（102.53 ± 4.28）d（P<0.05）.After 6 weeks of treatment，the observation group had less menstrual flow，decreased menstruation and amenorrhea，which were lower than those of the control group（P<0.05）.The incidences of hot flashes，irritability，insomnia and painful sexual intercourse after 6 cycles of treatment in the observation group were lower compared with the control group（P<0.05）.The observation group and the control group were followed-up observation of those who retained fertility，the full-term delivery rate of 2 to 3 years after treatment in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）.The spontaneous abortion rate and ectopic pregnancy rate in 2-3 years after treatment of the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Based on routine chemotherapy，combined with Goserelin Acetate Sustained-release Depo，the results of postoperative chemotherapy in gynecologic oncology patients are good，which will help to improve the ovarian function and reduce the symptoms related to menopause.It is worth of popularizing and applying.

【Key words】 Goserelin Acetate Sustained-release Depo； Gynecological oncology； Postoperative chemotherapy； Ovarian function； Color Doppler ultrasound diagnostic apparatus； Immunochemical chemiluminescence

First-authors address：Maoming Peoples Hospital，Maoming 525000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.21.002

近年来，由于妇科恶性肿瘤发病率明显上升，宫颈癌、卵巢癌均为临床上常见的恶性肿瘤，且随着人们生活观念的转变，或因饮食和环境污染等导致宫颈癌、卵巢癌发生率呈上升、年轻化趋势，严重影响我国居民健康[1]。有研究报道：我国每年约有13万宫颈癌新发病例，占世界新发宫颈癌的28.2%，且全球每年约有47万新发病例，死亡

23万[2]。目前，临床上对宫颈癌、卵巢癌以手术联合术后化疗为主，大大提高了患者的生存率[3]。但是，常用化疗药物如：紫杉醇、顺铂、卡铂、博来霉素等均为全身治疗方法，在杀死肿瘤细胞的同时会对正常细胞产生明显的影响，甚至会对卵巢造成不同程度的损害，导致50.0%绝经前患者提前永久性闭经，从而增加潮热、阴道干涩、性欲低下发生率[4]。因此，临床上如何采取有效的措施降低妇科肿瘤术后化疗患者卵巢功能受损对改善预后具有重要的意义。研究表明：将醋酸戈舍瑞林缓释植入剂用于妇科肿瘤术后化疗中效果理想，通过抑制垂体黄体生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）分泌，抑制卵巢雌二醇（E2）的生成，能在化疗期间抑制卵巢功能，减轻化疗药物对卵巢产生的损伤，从而达到卵巢功能保护目的，但是不同学者试验结果存在争议[5]。因此，本课题以2014年8月-2015年7月本科室收治的诊断为宫颈癌或卵巢癌的患者，术中保留卵巢或保留生育功能，肿瘤术后需要化疗患者152例，探讨醋酸戈舍瑞林缓释植入剂在妇科肿瘤术后化疗患者中的应用效果及对患者卵巢功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年8月-2015年7月本科室收治的诊断为宫颈癌或卵巢癌，术中保留卵巢或保留生育功能，肿瘤术后需要化疗患者152例，按照随机数字表法分为对照组和观察组。纳入标准：（1）符合卵巢癌、宫颈癌临床诊断标准[6-7]，均经过手术病理学组织检查最终得到确诊；（2）均行手术及术后化疗治疗，且手术过程中保留一侧或双侧卵巢；（3）术后坚持化疗6个周期；（4）能遵循医嘱完成相关检查、治疗者。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾功能异常或伴有精神异常者；（2）合并肿瘤发生转移或患者难以耐受化疗治疗者；（3）合并高血压、糖尿病及冠心病等慢性疾病者。本课题均得到医院伦理委员会同意，患者及家属对手术、化疗方案具备知情权。

1.2 方法

1.2.1 对照组 采用常规方法化疗，化疗前不注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，对卵巢癌患者采用TC或BEP化疗方案治疗；TC化疗方案：紫杉醇+卡铂，紫杉醇（上海创诺医药集团有限公司，国药准字H20103297）135～175 mg/m2静脉滴注（>3 h）、卡铂（云南个旧生物药业有限公司，国药准字H10950273）AUC 5静脉滴注（>1 h），3周为一化疗周期，连续进行6周期化疗。BEP方案：博来霉素+依托泊苷+顺铂，博来霉素（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20055883）15～30 mg/d，5 d方案中第1天（d1）及第3天（d3）静脉输注；依托泊苷（四川升和药业股份有限公司，国药准字H20045483）100 mg/（m2·d），第1～5天（d1-d5）静脉输注；顺铂[齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20073652）]20 mg/（m2·d），d1～d5静脉输注，三周为一周期，连续进行6周期化疗[8]。

1.2.2 观察组 在对照组基础上联合醋酸戈舍瑞林缓释植入剂治疗。化疗前给予3.6 mg醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（青海鲁抗大地药业有限公司，国药准字H63020142）经脐周皮下注射，待1周后进行首次化疗，此后每28天进行脐周皮下注射1次醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3.6 mg，直到化疗结束后再补充用药1次[9]。

1.3 追踪随访 两组患者均在术后开始追踪，化疗期间住院观察，化疗后定期门诊复诊或电话方式进行随访记录，随访时间为3年，治疗后的第1年，每3个月复查一次，1年后4～6个月复查

1次，内容包括患者的卵巢功能情况（卵巢激素与血流）、月经情况，更年期相关症状、妊娠情况，并详细记录[10]。

1.4 观察指标 （1）卵巢功能水平。两组治疗前、治疗6周期后次日早晨空腹取静脉血3 mL，15 min离心，速度为4 500 r/min，完成血清分离后放置在-20 ℃中備用。采用免疫化学发光法测定两组手术前后FSH、E2及LH水平，有关操作严格遵循仪器操作说明书完成[11]。（2）卵巢血流学。采用彩色多普勒超声诊断仪对两组治疗前、后卵巢动脉血流指标PI、RI及S/D水平进行测定[12]。（3）月经情况。记录并统计两组化疗后月经情况，包括：月经复潮天数、月经紊乱、经量减少或闭经情况；

（4）更年期相关症状。记录并统计两组治疗后潮热出汗、易激动、失眠及性交痛发生率[13]。（5）妊娠情况。记录两组治疗后2～3年足月娩出、自然流产、异位妊娠情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组76例，年龄32～48岁，

平均（32.50±5.53）岁，肿瘤直径1～5 cm，平均（3.05±1.12）cm。肿瘤分期：Ⅰ期44例，Ⅱ期

32例。肿瘤分类，卵巢癌39例，宫颈癌37例，其中保留生育功能者49例。观察组76例，年龄31～47岁，平均（33.04±5.55）岁，肿瘤直径

1～6 cm，平均（3.09±1.14）cm。肿瘤分期：Ⅰ期42例，Ⅱ期34例。肿瘤分类，卵巢癌40例，宫颈癌36例，其中保留生育功能者49例。

2.2 两组卵巢功能水平比较 观察组治疗6周期后FSH、E2及LH水平，均低于治疗前（P<0.05）；对照组治疗6周期后FSH及LH水平，均高于治疗前（P<0.05）；对照组治疗6周期后E2水平，低于治疗前（P<0.05）；观察组治疗6周期后FSH、E2及LH水平，均低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.3 两组卵巢血流学参数比较 治疗前，两组卵巢血流学参数PI、RI及S/D水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗6周期后卵巢血流学参数PI、RI及S/D水平，均低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗6周期后月经情况比较 观察治疗

6周期后月经复潮天数为（35.41±7.25）d，短于对照组的（102.53±4.28）d（P<0.05）。观察组治疗

6周期后月经稀发、经量减少及闭经发生率，均低于对照组（P<0.05），见表3。

2.5 两组治疗6周期后更年期相关症状比较 观察组治疗6周期后潮热出汗、易激动、失眠及性交痛发生率，均低于对照组（P<0.05），见表4。

2.6 两组治疗后妊娠预后比较 观察组与对照组均对保留生育功能的患者随访生育情况，观察组保留生育功能49例，对照组保留生育功能48例，观察组治疗后2～3年足月娩出率高于对照组（P<0.05）；观察组治疗后2～3年自然流产率、异位妊娠率均低于对照组（P<0.05）。

见表5。

3 讨论

卵巢癌、宫颈癌均为妇科常见的恶性肿瘤，且我国每年约有13万宫颈癌新发病例，占全世界宫颈癌新发病例的28.2%，另外，可能因饮食或环境污染、生育观念转变，卵巢癌的发病率也上升且趋于年轻化。因此，对如何保护卵巢功能和生育问题越来越受人们的关注[14]。目前，临床上对卵巢癌、宫颈癌以手术联合化疗为主，通过化疗能明显提高患者的生活质量，延长患者寿命[15]。但是，化疗属于是一种全身治疗方案，因化疗药物对靶细胞选择性较差，在杀死肿瘤细胞的同时会对正常细胞产生明显的毒性作用，临床上常用的化疗药物如：紫杉醇、顺铂、卡铂等均会对卵巢产生不同程度的损害，导致患者月经失调，出现雌激素水平下降，影响患者治疗预后[16-17]。

近年来，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂在卵巢癌、宫颈癌患者术后化疗中得到应用，对卵巢功能起到保护作用，且效果理想。本研究中，观察组治疗6周期后FSH、E2及LH水平，均低于治疗前（P<0.05）；对照组治疗6周期后FSH和LH水平，均高于治疗前（P<0.05）；对照组治疗6周期后E2水平，低于治疗前（P<0.05）；观察组治疗6周期后FSH、E2及LH水平，均低于对照组（P<0.05）。提示：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂在妇科肿瘤术后化疗患者中有助于改善患者卵巢功能，利于患者恢复。醋酸戈舍瑞林缓释植入剂是卵巢癌、宫颈癌患者化疗中常用的药物，能有效地保护患者卵巢功能，避免对妊娠产生影响，有助于提高患者的生活质量[18]。本研究中，观察治疗6周期后月经复潮天数为（35.41±7.25）d，短于对照组的（102.53±4.28）d（P<0.05）。观察组治疗6周期后月经稀发、经量减少及闭经发生率，均低于对照组（P<0.05）。同时，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂为促腺激素释放激素激动剂，是一种LH-RH类似物，临床使用时通过抑制垂体LH、FSH的分泌，并且药物能抑制卵巢E2的生成，在化疗期间能抑制卵巢功能的发挥，阻止原始卵泡的募集及进一步的发育成熟，能减轻化疗药物对卵巢产生的损伤及减少卵巢对细胞毒性药物的敏感性，達到卵巢保护作用，而当化疗停止后停止使用醋酸戈舍瑞林缓释植入剂则会可逆性的恢复患者卵巢功能，不会对卵巢功能产生影响，避免了化疗药物对卵巢产生的损伤[19]。本研究中，观察组治疗6周期后卵巢血流学参数PI、RI及S/D水平，均低于对照组（P<0.05）；观察组治疗6周期后潮热出汗、易激动、失眠及性交痛发生率，均低于对照组（P<0.05）；术后保留生育功能的患者，观察组治疗后2～3年足月娩出率，高于对照组（P<0.05）；观察组治疗后2～3年自然流产率、异位妊娠率，均低于对照组（P<0.05）。国外研究表明：化疗期间给予患者醋酸戈舍瑞林缓释植入剂能最大限度保护卵巢，保全了女性生育能力，能保证雌激素水平正常，对提高患者生活质量均具有重要的意义[20]。同时，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂同样适用于未行手术而直接进行化疗治疗或其他肿瘤科、乳腺科化疗患者。

综上所述，在常规化疗基础上联合醋酸戈舍瑞林缓释植入剂用于妇科肿瘤术后化疗患者中效果理想，有助于改善患者卵巢功能，能降低更年期相关症状，提高化疗后患者的妊娠率，值得推广应用。

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（收稿日期：2018-02-08） （本文编辑：程旭然）