茶碱对慢性阻塞性肺疾病患者血药浓度的调节作用

2018-10-20应樱陶峰顾超张齐李娜肖琴锋沈鹏

中国现代医生 2018年16期

应樱　陶峰　顾超　张齐　李娜　肖琴锋　沈鹏

[摘要] 目的探讨茶碱对慢性阻塞性肺病（COPD）患者血药浓度的调节作用，同时分析对茶碱血药浓度产生影响的因素。方法选取我院2015年6月～2017年5月收治的COPD患者，将其中的80例作为本次研究对象，并对其治疗资料进行回顾分析；对患者血清中茶碱浓度使用荧光偏振免疫法测定，明确血药浓度、不良反应及疗效，并深入探讨对患者血药浓度产生影响的因素。结果 30例患者的茶碱血药浓度为3～10 μg/mL，临床治疗有效率为83.33%（25/30），不良反应出现率为26.67%（8/30）；26例患者的茶碱血药浓度为10～15 μg/mL，临床治疗有效率为73.08%（19/26），不良反应出现率为57.69%（15/26）；24例患者的茶碱浓度为15～20 μg/mL，治疗有效率为70.83%（17/24），不良反应出现率为70.83%（17/24）；各浓度间疗效比较无显著差异（P>0.05），3～10 μg/mL浓度的不良反应出现率相较于其他两组明显较低，差异具有显著性（P<0.05）。此外，吸烟患者的茶碱血药浓度与不吸烟患者相比较低，差异具有显著性（P<0.05）；存在肺心病患者的茶碱血药浓度与没有肺心病患者相比偏高，但比较无显著差异（P>0.05）。結论茶碱治疗COPD时血药谷浓度需调控在3～10 μg/mL，可获得理想疗效，具有较高的安全性；同时茶碱血药浓度受到吸烟的影响。

[关键词] 茶碱；血药谷浓度；慢性阻塞性肺疾病

[中图分类号] R978；R969.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）16-0037-03

[Abstract] Objective To explore the effect of theophylline on the serum drug concentration of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD） and analyze the influence factors of serum drug concentration of theophylline. Methods 80 patients with COPD who were treated in our hospital from June 2015 to May 2017 were selected and their treatment data was analyzed retrospectively. The patients' drug concentrations of theophylline were measured by fluorescence polarization immunoassay. The serum drug concentration， side effects and curative effect and deeply explored the influence factors of serum drug concentration of theophylline were. Results 30 patients' serum drug concentrations of theophylline were 3-10 μg/ml and their effective rate of clinical treatment was 83.33%（25/30）， while the side effect incidence rate was 26.67%（8/30）. 26 patients' serum drug concentrations of theophylline were 10-15 μg/ml and their effective rate of clinical treatment was 73.08%（19/26）， while the side effect incidence rate was 57.69%（15/26）. 24 patients' serum drug concentrations of theophylline were 15-20 μg/ml and their effective rate of clinical treatment was 79.17%（19/24）， while the side effect incidence rate was 70.83% （17/24）. There was no significant difference in curative effect of each concentration（P<0.05）. The side effects incidence rate of 3-10 μg/ml group was significantly lower than the other two groups and the differences were significant（P<0.05）. In addition， the serum drug concentration of theophylline of patients who smoked was lower than that of patients who did not smoke and the difference was significant（P<0.05）. The serum drug concentration of theophylline of patients with cardiopulmonary disease was higher than that of patients without it， while there was no significant difference（P>0.05）. Conclusion When theophylline is used to treat COPD， the plasma trough concentration should be controlled at 3-10 μg/ml so that we can obtain ideal curative effect and greater safety. At the same time， the serum drug concentration of theophylline can be influenced by smoking.

[Key words] Theophylline； Plasma trough concentration； COPD

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种肺部炎症性疾病，其特征表现为不完全可逆性气流受限，在临床上较常见。当前相关研究结果显示，COPD症状的主要病变特征表现为以CD8+ T淋巴细胞、巨噬细胞[1]、中性粒细胞浸润为主的小道炎症。当前临床对于该疾病多采用茶碱进行治疗，茶碱是有效的支气管扩张剂，在临床上的使用非常广泛，在治疗哮喘疾病中通常将有效血药峰浓度控制在10～20 μg/mL，可取得良好的控制效果。然而，当前对于COPD疾病的治疗仍未明确有效的血药浓度，同时药物的相互作用、患者个体差异等相关因素也会影响茶碱的血药浓度[2]。本研究针对我院80例COPD患者通过对其治疗资料进行回顾性分析，探讨茶碱血药浓度的差异及对患者疗效和不良反应之间的关系，并分析对茶碱血药浓度产生影响的因素，探讨一种对临床COPD患者产生最佳调节作用的方式。

1资料与方法

1.1 临床资料

本次研究全部病例均來自2015年6月～2017年5月在嘉兴市第一医院接受治疗的COPD患者共80例；所有患者至少进行2次茶碱血清谷浓度；其中男50例，女30例；年龄46～91岁，平均（57.22±8.76）岁。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法采用茶碱维持量疗法，选择茶碱缓释胶囊（杭州民生药业集团有限公司，规格100 mg，国药准字H10940037），使用方法为口服，患者用药3 d后检测血药浓度（谷浓度）。

1.2.2 检测仪器与试剂的选择高速台式离心机（上海安亭科学仪器厂提供）；茶碱单克隆试剂盒（美国雅培公司）；快速血药浓度检测仪（TDx，美国雅培公司提供）；茶碱标准曲线试剂盒（美国雅培公司）。

1.2.3 检测方法清晨给药前，空腹采集静脉血，取血清200 μL，将其加入内标液10 μL，2 mL萃取剂（三氯甲烷：异丙醇=19：1）；进行离心，4000 r/min，离心时间1 min，之后取至少50 μL的血清，使用免疫荧光偏振免疫法，用快速血药浓度检测仪自动分析药物浓度，血清中茶碱的浓度采用茶碱试剂盒测定。

1.3 临床疗效评价

采用现有文献[3]的标准，痊愈：临床症状如喘、痰、咳等消失，肺部杂音完全消除，生活完全自理；显效：临床症状得到明显缓解，肺部杂音显著好转，生活自理能力改善；有效：患者症状有效好转，肺部杂音缓解，但生活自理能力没有改变；无效：以上标准均未达到，甚至严重。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以%表示，采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 使用茶碱患者血药浓度情况分析

在茶碱类药物的治疗过程中，茶碱血药浓度的增大患者病例次数减少，例数最多的患者为3～10 μg/mL范围内，所有患者中，3～10 μg/mL浓度的有效率要高于10～15 μg/mL，但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）；10～15 μg/mL高于15～20 μg/mL浓度（P>0.05），表明浓度差异的疗效比较差异并不明显（P>0.05）。见表1。

2.2 不良反应

所有患者中，血药浓度在3～10 μg/mL范围的30例患者，其不良反应有8例，分别为心率加快3例，双手震颤2例，恶心呕吐3例，出现率为26.67%；血药浓度为10～15 μg/mL的26例患者中，出现不良反应15例，分别心率加快6例，双手震颤5例，恶心呕吐4例，出现率为57.69%，与3～10 μg/mL相比明显较高，差异具有统计学意义（P<0.05）；血药浓度为15～20 μg/mL的24例患者中，不良反应出现17例，分别为心率加快7例，双手震颤6例，恶心呕吐4例，出现率为70.83%，与10～15 μg/mL比较偏高，但无显著差异（P>0.05）。见表2。

2.3 血药浓度与疾病和吸烟的相关性

80例患者中，具有长期抽烟史的患者33例，不包含肺气肿、支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎之外，存在肺心病18例。分别作为本次研究的抽烟组和肺心病组进行比较，结果表明吸烟组患者相较于不吸烟组，血药浓度明显较低，组间具有显著差异（P<0.05）；患有肺心病患者的血药浓度与未患有肺心病患者血药浓度较高，但无显著差异（P>0.05）。见表3。

3讨论

目前临床对于COPD患者的治疗主要采用综合性治疗方案，以期能够达到预防疾病进展，治疗并发症[4]，避免肺功能的进一步恶化的目的。在为患者采用药物治疗中，主要便是采用支气管扩张器，通过降低呼气末肺容积，改善通气[5]，缓解患者呼吸困难的症状，从而提升活动耐力。临床治疗COPD患者时，茶碱的支气管扩张效果相较于治疗支气管哮喘较弱，同时也无法相比于胆碱能药物和β2受体激动剂的作用效果，对于茶碱的使用，并非是将其用于扩张支气管，而是提升膈肌收缩力，增加心输出量[6-7]，来对患者的通气驱动功能产生改善效果，增加活动的耐力[8-9]，有助于患者生活质量的提升。

茶碱的半衰期是（9.0±2.1）h[5]，因此，为患者在治疗后3 d的早晨空腹测定血药浓度，实际上已经达到了稳态谷浓度，同时也有效防止了茶碱血药浓度受到食物的影响。有研究表明，细胞色素P450（CYP）酶系中的CYPLA2的抑制剂或诱导剂[10-12]，同时也包含CYPLA2代谢的药物，均能够对茶碱的血药浓度产生影响，此外患者的年龄及病理生理也会在一定程度上影响血药浓度。在对哮喘患者的治疗中[13]，茶碱中的血药浓度范围一般为10～20 μg/mL，而在治疗COPD患者时，血药浓度在该范围内的效果并不高，患者的呼吸功能无法得到显著改善，因此许多研究中均推荐采用5～15 μg/mL范围，可有效降低毒副作用的出现率。随着茶碱治疗COPD患者的研究深入，明确茶碱对呼吸道疾病的治疗截止不仅在于支气管扩张作用[14]，同时在免疫调节、抗炎、呼吸增强作用中也尤为重要，而产生有效效果的浓度均低于5 μg/mL水平。有研究也表示，对COPD患者长期采用小剂量氨茶碱治疗，可产生利尿、强心、增强膈肌收缩力的效果[15-17]。

针对COPD患者，除了采用茶碱之外也需要合并其他的药物进行治疗，只要控制患者的病情发展，则会降低茶碱的用量。众多研究也表明，对患者采用小剂量茶碱能够产生更好的效果，同时防止茶碱产生毒副作用。此外，茶碱的影响因素较多，且一般情况下均为同时存在，茶碱血药浓度也是各种因素综合影响的结果。

本次研究中，COPD患者血药浓度为3～10 μg/mL范围时，其有效率为83.33%，这些病例多采用免疫调节剂，增强了氨茶碱的免疫调节作用及抗炎效果，但使用浓度为10～15 μg/mL及15～20 μg/mL范围内的效果较低，但比较无显著差异（P>0.05）；同时，在高浓度患者中，不良反应症状虽然较多，但并未普及到每一例患者，表明出现恶心呕吐等不良反应并不能作为给药的终点，只有血药浓度才能为医生提供茶碱中毒的可靠依据[18-21]；对患者茶碱血药浓度产生影响的主要是患者是否吸烟，对于一些吸烟的患者，茶碱血药浓度较低，医生应对这类患者给予更多关注。

綜上所述，茶碱对COPD患者具有较高的使用价值，小剂量的茶碱能够帮助患者恢复肺功能等身体各项功能，且不良反应出现率较小，但应掌握患者的吸烟习惯，制定针对性的给药方案。

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