万古霉素血药浓度监测的临床应用

北京京煤集团总医院（102300）宋志飞 陶丽源 马辉

万古霉素是一种糖肽类抗生素，对革兰阳性菌，尤其是革兰阳性球菌有强大的抗菌作用，是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的一线药物。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是促进万古霉素合理应用的一种手段。国内目前主要是依靠监测谷浓度来调整万古霉素的剂量和给药间隔。长期以来，临床一直把万古霉素血清谷浓度控制在5～10ug/ml作为目标浓度，但是随着葡萄球菌等菌株对万古霉素的MIC值漂移，之前的目标浓度已不能有效控制感染。美国感染病学会制定的《成人金黄色葡萄球菌感染万古霉素治疗与监测实践指南》[1]（以下简称IDSA《MRSA指南》）及我国2011年《万古霉素临床应用中国专家共识》[2]（以下简称共识）均建议，为避免万古霉素耐药以及获得更好的疗效，血药谷浓度应控制在10～20ug/ml，对于MRSA引起的心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古霉素血药谷浓度应达到15～20ug/ml，以保证达到治疗目标和提高临床有效率。

万古霉素疗效、不良反应与药物浓度密切相关，其治疗窗较狭窄，血药浓度个体差异较大，因此需通过治疗药物浓度监测（TDM），指导个体化给药，以提高患者疗效，降低不良反应的发生率。

本研究旨在对28例万古霉素血药浓度监测结果进行分析，为进一步开展万古霉素血药浓度监测工作及万古霉素的合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年5月～2016年12月在我院使用万古霉素并行万古霉素血药浓度监测的28例住院患者，涉及5个临床科室，共监测44例次。重症监护室12例（42.86%），呼吸内科11例（36.29%），骨科2例（7.1 4%），综合内科2例（7.14%），神经外科1例（3.57%）。其中男性23例，女性5例；平均年龄77岁，小于65岁者4例（14.29%），65～69岁者1例（3.57%），70～79岁者9例（32.14%），80～89岁者13例（46.43%），≥90 岁者1例（3.57%）。

1.2 血样的采集及血药浓度检测方法 患者静脉滴注万古霉素（商品名：稳可信）至少4个剂量后，于第5剂给药前30min内采静脉血送检谷浓度。如需复测谷浓度者，同样在调整至少4个剂量后采血复测。万古霉素治疗药物浓度监测方法为荧光偏振免疫法，荧光偏振免疫分析仪、万古霉素试剂盒及质控试剂均为美国Abbott公司产品。万古霉素血药浓度目标范围为谷浓度10～20ug/ml。

1.3 观察指标 根据入组患者资料，进行临床观察、分析，内容包括不同给药方案血药浓度分布及血药浓度达标率。

2 结果

2.1 病原菌检查 入组28例患者，23例有病原学结果。其中有3例血培养为溶血葡萄球菌，1例破溃分泌物培养为金黄色葡萄球菌，这4例对于应用万古霉素有明确的病原学证据，其余的患者均为经验用药。其病原菌主要是多重耐药菌，提示患者的病情复杂，感染重。具体结果见附表1。

2.2 TDM结果 结果汇总见附表2。

2.3 血药浓度分布情况 28例患者，初始给药方案下测得血药谷浓度结果显示：谷浓度在目标范围的仅8例（28.57%），低于目标范围的14例（50%），高于目标范围的5例（17.86%）。

附图 万古霉素不同初始给药方案中血药谷浓度分布情况

附表1 病原菌结果

附表2 TDM结果汇总表

附表3 多次测定万古霉素血药谷浓度情况汇总

2.4 万古霉素不同初始给药方案中血药谷浓度分布情况 28例患者初始给药方案共有6种，每种给药方案谷浓度值及分布情况见附图。从附图可以看出每种给药方案在不同血药浓度范围内的分布无明显差异，提示万古霉素血药浓度个体差异性大。

2.5 多次测定万古霉素血药谷浓度情况汇总 28例患者测定万古霉素血药浓度，其中有14例测定血药浓度次数≥2次，详细情况见附表3。其中11、14、16号病历血药浓度多次测定，结果异常低，11号病历增加了给药剂量，但血药浓度结果未见明显改善。万古霉素90%药物以原型从肾脏代谢，肌酐清除率是影响血药浓度的主要因素。这3例患者肌酐清除率均＞100ml/min，明显高于其他患者，推测药物随尿液排出，血药浓度明显降低。

14例有7例患者进行了给药剂量的调整，为编号（01、03、05、07、11、22、26），有4例达到了目标治疗浓度范围内。另外有7例患者的给药剂量未变，但是血药浓度在波动，其中06、25号病历血药浓度波动比较大，提示用药过程中应根据患者的病情、肾功能变化等监测血药浓度，及时发现血药浓度波动，以便调整给药剂量。

3 讨论

3.1 万古霉素血药浓度监测的必要性 治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是促进万古霉素合理应用的一种手段。《2016中国万古霉素治疗药物监测指南》[3]表明，较高的血药浓度－时间曲线下面积/最低抑菌浓度( AUC/MIC) 与降低的感染治疗失败率和死亡率相关。但是计算AUC需要测定多个血药浓度，且不是所有患者都能培养出MRSA并得到MIC，因此监测AUC/MIC不易操作实践。系统评价结果表明，万古霉素谷浓度与感染治疗失败率和肾毒性相关性较强，且谷浓度与AUC相关性良好，因此推荐监测万古霉素血药谷浓度以提高疗效和降低肾毒性。

IDSA《MRSA指南》和《2011万古霉素专家共识》建议万古霉素血药谷浓度应维持在10～20ug/ml。如果血药谷浓度＜10ug/ml，细菌耐药几率会增加，如果＞30ug/ml，肾毒性的不良反应发生机会就会增加，因此为减少耐药菌的发生机会，同时提高治疗的有效性，建议进行血药浓度监测。

28例患者中有24例患者为老年患者，占到85.71%。因此老年患者是使用万古霉素的主要人群。万古霉素在体内基本不代谢，给药剂量的90%以原型经肾脏清除，老年患者由于生理功能减退和组织器官萎缩等方面的特殊性，肾血流量仅为青年人的40%～50%，肾小球滤过率下降50%，药物的清除能力减退，易引起万古霉素在体内的蓄积而出现肾毒性。同时老年患者容易合并多种疾病，尤其是重症患者，合并用药多，每天出入量变化大，对肾功能的影响及药物的代谢排泄有很大影响，因此其血药浓度变异性就大，不能光凭经验给药。我院对使用万古霉素的28例患者进行血药浓度监测，初始给药方案下的血药浓度只有8例在有效浓度范围内，只占到28.57%，达标率很低。且结合附图也可以看出万古霉素血药浓度个体差异性大。

尽管样本量小，但也可以看出老年人万古霉素的代谢个体差异非常显著，仅通过药物说明书和医师经验给药，很难使血药浓度达到目标范围，必须借助血药浓度来实施精细监控。

3.2 万古霉素血药浓度结果异常低病历建议 28例患者中，有3例患者分别为11、14、16号病历血药浓度多次测定，结果异常低，11号病历增加了给药剂量，但血药浓度结果未见明显改善。上海交通大学医学院附属瑞金医院的方洁抗感染临床药师分享血药浓度异常低的病历，她的经验是即使增加给药剂量后血药浓度也未见明显增加。

张金[4]应用NONMEN法初步建立了老年患者万古霉素PPK模型，考察了年龄、体重、肾功能、合并用药对万古霉素清除率的影响，发现肌酐清除率是万古霉素药动学参数的主要影响因素。万古霉素90%药物以原型从肾脏代谢，这3例患者肌酐清除率均＞100ml/min，明显高于其他患者，推测药物随尿液排出，血药浓度明显降低。针对这些血药浓度结果异常低的患者，如果高度怀疑或确认耐药阳性菌感染，则建议更换药物，如达托霉素、利奈唑胺等。

3.3 万古霉素给药剂量的计算和调整 目前，我院临床医生和药师主要是按经验计算万古霉素的初始给药剂量，比如按照万古霉素的说明书给药或者给予常规剂量15～20mg/kg，每12h一次或者按照《万古霉素临床应用剂量专家共识2011》推荐的根据肌酐清除率计算的给药方案，本次数据说明这种给药方法简单但不够精确，达标率低，尤其是老年患者及重症患者，血药浓度差异性更大，更难预测血药谷浓度。《中国万古霉素治疗药物监测指南》建议基于群体药代动力学模型和方法个体化计算给药剂量可以显著提高目标浓度达标率和细菌清除率，这样可能有助于控制感染。与按经验调整给药剂量的方法相比，TDM 结合Bayesian 方法可以显著提高目标浓度达标率。Bayesian方法根据已测定的谷浓度、年龄、肌酸酐水平、体重及设定的目标谷浓度可以精确计算出调整给药剂量。

3.4 加强万古霉素的会诊，促进万古霉素的合理应用 万古霉素属于特殊级抗菌药物，《抗菌药物临床应用指导原则2015》及我院抗菌药物管理规定中均明确要求特殊级抗菌药物要求在使用前应具有会诊专家的意见，批准后方能使用。我院目前未严格执行该制度，特殊级抗菌药物会诊率低。因此有必要规范万古霉素的会诊制度，优化会诊流程，加强万古霉素的监管，继续开展万古霉素血药浓度测定，促进万古霉素的合理应用。