成人血小板减少症的分级诊疗建议

杨晓阳 万梦婕 王智明

血小板减少症是血液学咨询常见疾病之一，血小板低可能会危及生命，但需低至<50×109/L才达到病理性出血所需治疗水平。当然，并非血小板>50×109/L患者无出血风险，只是若无需手术或无易导致出血的疾病，其出血风险与血小板正常者相当。2020年开始我国将全面实行分级诊疗制度，但具体到某些疾病目前仍无针对性策略[1]。尤其是血液科疾病，基层医院医师常闻之色变，转诊上级医院为常规处理方法，达不到分级诊疗的目的。事实上，相当一部分血小板减少症患者可在基层医院接受诊疗。笔者结合第9版《威廉姆斯血液病》《血液病学》及国内外指南，归纳可引起血小板减少症的相关疾病，并根据是否需要转诊对其进行分类[2]。针对分级诊疗的策略，对可由全科医师处理的导致血小板减少的疾病诊断及治疗作一介绍。

一、导致血小板减少的相关疾病

基层医院常见的该类疾病包括：假性血小板减少症、药物导致的血小板减少症、妊娠相关性血小板减少症、免疫性血小板减少症、营养性巨幼细胞性贫血。其它情况还有：血液病，例如骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿等；实体瘤侵犯骨髓；感染，例如艾滋病、结核、布氏杆菌感染、乙型病毒性肝炎、登革热、流行性出血热等；噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；免疫性血小板减少症(治疗无效，或短期复发)；SLE等风湿免疫科疾病；妊娠相关性血小板减少(治疗无效)；血栓性血小板减少性紫癜；DIC；脾功能亢进；Kasabach-Merritt综合征，即血管瘤和血管畸形伴发血小板减少综合征；血液接触异体，例如血液透析、心肺转流术、体外膜肺氧合(ECMO)；长期酗酒；低体温；输血过多；遗传性血小板减少症[3]。

二、可由全科医师处理的导致血小板减少的疾病

1.假性血小板减少症

假性血小板减少症，包括抗体介导的血小板聚集、血小板卫星、抗磷脂抗体、Ⅱb/Ⅲa拮抗剂以及其它因素所致的血小板减少。临床主要见于老年人，无明显出血倾向，对于该类患者需排除假性血小板减少症。假性血小板减少症的发生机制为血常规管的乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝剂使部分患者血小板异常聚集，常规检测不到血小板，用肝素抗凝管可发现血小板数量较EDTA抗凝管血小板数量高[3]。此时，全科医师可行外周血涂片，送上级医院进行化验以进一步明确诊断。假性血小板减少症者无需治疗。

2.药物导致的血小板减少症

因老年人可能长期服药，故药物导致的血小板减少症多见于老年人。可引起血小板减少的药物有多种，部分药物服用5～7 d即可出现血小板减少。可引起血小板减少症的药物包括：①溶栓、降压、治疗心律失常药，例如苯磺酸氨氯地平、奎尼丁、甲基多巴、替罗非班、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、洋地黄等；②调血脂药辛伐他汀；③治疟疾药奎宁；④避孕药；⑤NSAID，如对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠；⑥治疗精神分裂症药氟哌啶醇；⑦治疗癫痫药卡巴咪嗪、丙戊酸、苯妥英钠；⑧降血糖药氯磺丙脲；⑨护胃药西咪替丁、雷尼替丁；⑩抗结核药利福平、乙胺丁醇；抗生素复方磺胺甲唑、哌拉西林等。如果患者有明确用药史，血常规无其它异常，无其它疾病，全科医师则可建议其更改药物，每周复查血常规1～2次，直至血小板恢复正常[4]。如果患者血小板呈进行性下降至<30×109/L，或血常规出现其它异常，或有发热、出血等症状中的任意一项，则需转诊。

3.妊娠相关性血小板减少症

该情况可能与妊娠期孕妇生理性血容量增加、血液稀释、血液处于高凝状态、血小板消耗增多、胎盘循环中血小板的收集与利用增多有关。患者孕前一般无血小板减少的病史，妊娠后首次发生，多出现在妊娠中晚期，血小板减少程度轻，一般无明显出血症状及体征，不会引起新生儿血小板计数减少及出血，血小板一般在产后1～6周自然恢复正常[5-6]。但若患者出现血小板降低同时伴有血压高、肝功能异常、胆红素升高、溶血，或有SLE病史、抗磷脂抗体综合征病史、多次流产史，则应考虑其它疾病，需转诊。

4.免疫性血小板减少症

免疫性血小板减少症以前被称为特发性血小板减少性紫癜，鉴于其病因明确为免疫性，非“特发性”，且多数患者并无紫癜，故2009年特发性血小板减少性紫癜国际工作组将其更名为免疫性血小板减少症[2]。免疫性血小板减少症为血液科常见病，超过2/3的患者发病时血小板<30×109/L，以往基本由三级医院诊疗[2-3]。

免疫性血小板减少症的诊断尚无金标准，主要是血小板减少，肝脾不大或轻度肿大，外周血未见幼稚细胞，肾上腺皮质激素(激素)治疗有效，排除其它疾病。对于该病患者，美国免疫性血小板减少症指南不推荐常规行骨髓穿刺，只有>60岁的有系统症状者，或激素治疗无效，或伴其它血常规改变，或外周血分析显示幼稚或异常细胞，或拟行切脾治疗者，才需行骨髓穿刺，此时可转上级医院治疗[2, 7-8]。

免疫性血小板减少症的治疗阈值为血小板<30×109/L或有明显的出血倾向，初治首选大剂量激素4 d(口服)治疗，如4 d后血小板>30×109/L，14 d后血小板>50×109/L，可认为治愈[9]。研究显示该治疗方法安全且起效快，有效率高达85%，约50%患者病情可长期缓解[10]。4 d治疗方案与目前常用的传统3个月治疗方案比较，前者的疗效更优[10]。大剂量短期激素治疗对老年免疫性血小板减少症患者也适宜，有效性与年轻患者一致[11]。免疫性血小板减少症的分级诊疗见图1。

图1 免疫性血小板减少症的分级诊疗图

如免疫性血小板减少症半年内复发，建议转诊。用药前需先完善抗核抗体、补体检测，依据2015年美国风湿病协会/SLE治疗协作组(ACR/SLICC)的SLE诊断标准排除SLE[2]。但无需等待结果，可直接使用激素。如有光过敏、脱发、抗核抗体阳性、低补体血症、疑似SLE，均一律建议转诊治疗。应用大剂量地塞米松患者，必须每日复查血常规，以观察治疗效果；另外必须使用钙剂以预防骨质疏松及股骨头坏死，必须应用护胃药以预防消化性溃疡，年龄较大患者，必须每日检测血压、血糖，可酌情应用唑来膦酸预防股骨头坏死。糖耐量受损或糖尿病患者需入院检测及控制血糖，是否转诊则依据基层医院设备决定。

目前英国全科指南(NICE)推荐全科医师治疗免疫性血小板减少症的药物有利妥昔单抗及艾曲泊帕，均较为昂贵。应用利妥昔单抗者45%发生严重感染，尤其是70岁或以上患者[2]。艾曲泊帕国内购买困难。长春新碱起效较快，有效率较高，可在较短时间(5～21 d)升高70%患者的血小板水平[11]。如上级医院应用长春新碱提升血小板后，全科医师可以完成余下疗程，长春新碱(1.2 mg/m2,最大不超过2 mg，每周1次，4次为1疗程)。为预防长春新碱治疗后复发，可联合口服达那唑，1～2周复查血常规，如无效再返上级医院治疗[2]。

孕妇常规推荐使用Ig(400 mg/kg,连用5 d，约70%患者有效，维持时间3～4周)或小剂量激素治疗(口服10～15 mg泼尼松)。接近临产期可应用较大剂量激素治疗(250 mg甲泼尼龙)，需注意激素可促进胎儿成熟。虽然重组人促血小板生成素亦被应用于孕妇免疫性血小板减少症，但尚未有多中心研究，故暂不建议基层医院使用[3]。血小板维持50×109/L以上，孕妇可顺产，血小板维持70×109/L～80×109/L孕妇可行剖腹产。如果孕妇血小板降低时伴有血压高、肝功能异常、胆红素升高、溶血、SLE病史、抗磷脂抗体综合征病史或多次流产史，应考虑其它疾病，需及时转诊。

三、全科医师可处理的伴有其它血常规异常的血小板减少症

营养性巨幼细胞性贫血，可有全血细胞减少，平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白含量增高，为大细胞性贫血，有镜面舌，无发热，血小板常>30×109/L,患者常为牙齿咀嚼功能差、长期无进食新鲜蔬菜或无进食肉食的老年患者。需抽血送上级医院检测该类患者的叶酸和维生素B12，同时不待结果即可行补充治疗。如能确诊但无明显病因，则建议患者转上级医院检测胃肠镜及肿瘤标志物，排除肿瘤所致。如果有发热、血小板<30×109/L、粒细胞缺乏、明显出血倾向、治疗无效或反复，则需转诊。

四、其它引起血小板减少的疾病

该类疾病较复杂或基层医院全科门诊少见，建议该类血小板减少症患者转诊，此处不做详细阐述[4]。

五、总 结

由于以上分类有客观依据，可以应用人工智能，即制作相关软件或手机APP完成[15]。将以上疾病分类信息录入，自动生成诊疗建议，全科医师负责输入数据。同时开放反馈窗口，对于软件不包含情况，或者有误差情况，应及时进行修改。恐惧源于未知，以往基层医院的全科医师不敢治疗血小板减少症，主要是不了解有哪些疾病可导致血小板减少，哪些可治疗，哪些需转诊，所以均不治疗。

笔者结合经典教科书和指南，对血小板减少相关疾病进行了介绍，并对其分级诊疗提出了初步建议。目前中国约有14亿人口，假性血小板减少症发病率约为0.1%，成人免疫性血小板减少症的年发病率为(5～10)/10万，妊娠相关性血小板减少症约占孕妇血小板减少症的60%～70%，营养性巨幼细胞性贫血亦为血液科高发疾病[6]。分级诊疗后，三级医院将取消门诊治疗，基层医院的全科医师将作为接触患者的一线医师。采用以上方法，对血小板减少症进行分级诊疗，可以很大程度地缓解三级医院门诊量，缓解我国“看病难”“看病贵”的医改顽疾，缩短平均住院日，节省医保费用，适应2020年我国分级诊疗政策的全面实施，弥补基层医院血小板减少症患者诊疗空白，推进分级诊疗的实施，达到医疗诊疗的同质化。