微波化学在药学实验教学中的改革与实践

尹红梅, 金 辉, 齐庆蓉, 何 菱, 吴 勇, 简锡贤

(四川大学 华西药学院,四川 成都 610041)

目前,药学学科发展迅猛,学科交叉融合日益深入,各种以新设备为支撑的新思路、新技术层出不穷。把现代药学的新理念、新思路、新技术和新方法切实贯彻施行于实验教学实践,对于培养具备医药理论知识和实践技能的药学创新拔尖人才具有深远的影响。我校华西药学院是培养药学及相关学科人才的全国知名药学“五老”院校之一,长期致力于药学实验教学的改革与实践,也是国内最早将微波化学引入本科药学实验教学的高校之一。

微波可快速促进一类化学合成反应, 其反应速度较传统方法快数10倍，甚至数千倍,而且具有操作简便、收率好、副反应少、污染少、工作环境友善等优点。因此,将一些相对成熟的微波化学反应运用于本科实验教学是现代药学实验改革的新趋势,也是微波化学研究成果在人才培养中的重要应用。将微波化学应用于药学实验教学,可改变传统实验教学中超学时、师生负担重、工作环境污染重和操作繁琐等缺点。由于微波化学反应速度快、操作简便,因而完全可以满足本科生的教学实验需要,且其投资低、试剂用量少、污染少,符合绿色化学实验要求。

1 微波的基本原理

微波是一种频率为300 MHz～300 GHz范围内的电磁波,微波辐射对反应的加速主要归因于对极性物质的选择性加热[1]。它利用物质在电磁场中介质损耗引起的体系内部致热,即在微波辐射作用下,极性分子为响应磁场方向变化,通过分子偶极以每秒数十亿次的高速旋转,使分子间不断碰撞和摩擦而产生热。而传统的常规加热则是外部加热源通过辐射能由表及里的传导式加热[2]。因此,微波加热速度快,选择性高。微波化学合成操作简便、安全、副反应少,因而对环境污染小,这就使污染较严重的合成化学实验向着绿色化学实验方向转变。

2 微波辅助藜芦醛合成实验

藜芦醛合成实验是我校“药物化学实验”课的实验项目之一, 传统合成方法是以香兰醛为原料、硫酸二甲酯作甲基化试剂,在碱水溶液中反应制取。反应多次投料、操作复杂、条件不易控制、反应时间长、副反应多、后处理困难、能耗高。硫酸二甲酯过量较多,毒性大、污染大,且在碱性条件下易水解损失,使产物藜芦醛收率不高。而采用微波法合成藜芦醛则克服了传统法的很多弊端,具有独特的优势,故把微波辅助合成的方法引入到本科实验教学中。

2.1 微波实验的教学组织

为使学生更好地掌握微波辐射药物合成的原理和方法,扩展学生对微波辐射在药物合成中的了解,实验开始前,由教师首先为学生讲解微波的相关知识,如微波的概念、基本特性、加热机理及加热特点、在化学合成中的应用等,同时介绍微波化学反应器的结构和操作要领,并进行装瓶、操作等演示。

由于微波合成反应速度快,从装瓶、反应到取出烧瓶,整个过程不超过10 min,而且每台微波化学实验仪安装3套回流装置,可同时容纳3位学生进行微波化学实验。这样,2个实验室共有4台微波化学实验仪,近50名学生在2 h左右即可完成包括后处理在内的全部实验操作。当然,实验进程中如何组织和协调学生的分组、如何安排微波实验前的各种准备及相互衔接就显得十分重要。

2.2 微波法合成藜芦醛实验原理及操作

图1是在无溶剂条件下,以硫酸二甲酯作甲基化试剂,经微波辐射进行香兰醛甲基化的反应式。

图1 微波辐射合成藜芦醛反应式

操作步骤：将香兰醛(1.5 g,0.01 mol) 与无水碳酸钾(1.6 g,0.014 mol) 充分研磨,混合均匀后转入50 mL烧瓶中。均匀滴加 1.5 mL( 0.015 mol) 硫酸二甲酯,浸润固体后置微波化学反应器内,控制电流表读数为10～20 mA,微波辐射3～6 min。取出烧瓶,加入10 mL 5 % NaOH 水溶液,室温下充分搅拌使固体全部溶解。再冷却搅拌析出大量白色固体,过滤、冰水洗至中性,真空干燥得白色固体藜芦醛。熔点为42～43 ℃,经 TLC 检查符合质量要求[3]。

2.3 微波法合成藜芦醛实验结果及优势

实验结果(见表1)显示，微波化学反应器3个不同位置上的合成产率大致相同。实验结束后,安排学生在实验报告中分析讨论微波辐射法与传统加热法的优缺点,通过亲身实验体会与查阅文献等相结合,学生对微波辐射法有了与实验前完全不同的认识与理解,激发了学生对新知识、新技术的兴趣,深刻体会到微波法操作简便、反应时间短、副反应少、收率高、热效率高、能耗低、绿色环保等特点。

表1 96名学生在该仪器3个不同位置上的实验结果 %

由此可见,将科研中较成熟的微波促进藜芦醛合成移植到本科教学实验中,学生不仅能完全接受和掌握,并在实验教学中体现出以下优势：试剂用量少、设备不复杂、高效节能、无需专门的实验场地,因而实验教学改革具有可行性和操作性；微波促进一类化学合成反应副产物少、污染排放少、工作环境友善,使实验向绿色环保型方向发展；微波促进一类化学合成反应速度快、产率高、操作简便,因而适合大批量学生集中实验的教学要求；培养创新精神,激发了学生对交叉学科及新技术的学习热情,使学生切身体会到实用新技术对反应带来的重大影响[4]。

3 微波化学在药学实验教学改革中的应用

3.1 实验内容不断更新与拓展

(1) 我校华西药学院在国内最早将微波化学引入药学本科实验教学中。微波化学于1986年兴起,华西药学实验教学中心于1996年就将微波化学合成喹唑酮-4引入本科实验教学中[4]。

(2) 持续改进与拓展微波化学在药学本科实验教学中的应用。1999年,结合原有的药物化学实验教程,将微波辅助合成藜芦醛引入药物化学实验[4-5],与传统合成藜芦醛方法进行比较,使学生有直观的认识与体会。2002—2004年,药物化学设计性实验——微波辐射在褪黑激素的合成中[6],多步合成反应中均利用微波辅助加热,提高了合成收率,大大缩短合成实验时间,是微波化学在本科实验教学中较典型的案例。

(3) 在“天然药物化学实验”的开设中,利用微波辅助提取槐花米中黄酮类化合物。实践表明,微波技术应用于芦丁的分离提取, 具有穿透力强、选择性高、操作简便、快速高效、杂质含量少等优点,进一步拓展了微波化学在药学本科实验教学中的应用[7]。

3.2 实验仪器的不断更新和发展

把微波技术应用于化学合成中,必不可少的是仪器设备的支持。最初,联合我校电子信息学院将家用微波炉进行改造。在微波炉腔上下壁打孔,安装一套回流装置,即单孔微波化学反应器[8],应用于本科实验教学。但由于本科实验学生人数多,等待微波反应实验时间长,不能满足大批量学生同时实验的需求,微波实验的开展受到局限。

为适应实验教学的需要,后来经过反复计算和试验,在炉腔内打3个孔,安装3套冷凝回流装置,将仪器进一步改造升级为三孔微波化学反应器(见图2)。

图2 三孔微波化学反应器

实现微波炉磁控管输出功率0～850 W 连续可调, 且串联一只电流表用电流值指示磁控管输出功率。这样,3个学生可同时在一台微波化学反应器中进行合成实验,大大缩短了学生的等待时间,谓之“一炉三锅”[4,9]。改造后的微波化学反应器价格并不昂贵,适用于本科实验教学的开展。

近年来,实验中心购进了更为先进的单模微波反应器(见图3),实验温度可控、具搅拌功能、重现性好。学生使用时,可以与多模腔反应器对比反应效果,更加深了学生对微波反应的理解,拓展了学生对精密微波化学反应仪的认识。

图3 单模微波反应器

3.3 对学生合成思路拓展的影响

开展合成藜芦醛的教学实验时,利用传统合成法与微波辅助法作为平行实验进行对照,不仅培养了学生科学的实验思维能力,而且使他们对药物合成的方法选择、合成工艺优化及新技术的应用等有较深刻的认识,达到举一反三的效果[3]。

4 微波实验教学改革的成效及特色

我校华西药学院在国内最早将微波化学引入药学本科实验教学中,并持续改进与拓展微波化学在药物合成中的应用。首先,实验内容不断更新,利用微波辅助合成目标产物时,从一步合成到多步合成,并利用微波技术提取天然产物的有效成分等。其次,开展教学实验时,将传统合成法与微波辅助法作为平行实验进行对照。同时,通过自主研制或改装学生实验用微波合成仪,实现微波实验仪器的不断改造和更新。经过10余年微波辅助藜芦醛合成等实验在药学专业本科教学中的开展,取得了丰硕的教学改革成果,已在国内外刊物上公开发表论文10余篇[10-11],得到国内外同行的普遍认可和高度评价。

微波化学速度快、产率高、操作简便,适合大批学生集中实验的教学要求,并且副产物少、污染排放少、工作环境友善,使实验向绿色环保型方向发展,培养学生的创新精神,激发学生对交叉学科及新技术的学习热情。

长期以来的实践证明,将科研与教学紧密结合,有利于推动实验教学不断改革和发展。教学为科研和科技进步提供最重要的人才资源,而科研获得的新技术、新方法、新知识又不断丰富教学的内容和手段[12],二者相辅相成,相互融合,形成良性循环。