138例患者替加环素应用分析Δ

杨雪婷，郑鹏程，曹 玮

(云南省第一人民医院/昆明理工大学附属医院药学部，云南 昆明 650032)

随着抗菌药物的广泛应用，多重耐药菌(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌及产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌等)在各种抗菌药物的选择压力下被筛选出来，给临床药物治疗带来了巨大挑战。替加环素为新型的甘氨酰环素类广谱抗菌药物，由米诺环素C—9位被叔丁基甘氨酰胺基修饰而来，能与细菌核糖体30S亚基结合，阻止转移RNA的进入，使细菌肽链合成受阻，进而抑制细菌生长。替加环素这一特异性的作用机制使其在对多重耐药菌、泛耐药菌的治疗中显示出明显优势。本研究结合替加环素的循证研究，对云南省第一人民医院(以下简称“我院”)近年来替加环素的临床应用情况进行了分级管理评估和综合评价，为促进其合理应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性调查方法，从我院电子处方系统中调出2014年9月至2016年12月各科室使用替加环素的全部病例，共138例。

1.2 方法

调查138例使用替加环素患者的相关信息，包括入院诊断、科室、年龄、性别、药物过敏史和急性生理和慢性健康Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACH Ⅱ)评分，替加环素的用法、用量、用药时间、用药频度(defined daily dose system，DDDs)、药物利用指数(drug utilization index，DUI)、联合用药情况及细菌学疗效评价等。根据2011年4月原卫生部公布的数据，确定替加环素的限定日剂量(defined daily dose，DDD)为0.1 g；DDDs=某药的总用量(g或mg)/该药的DDD；DUI=DDDs/实际用药时间(d)。

1.3 替加环素临床应用指征分级标准

根据替加环素国内外药品说明书、《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》等相关指南及文献，结合指南推荐的证据级别，参照美国预防医学工作组的分级方法，将替加环素临床应用指征进行证据分级：(1)Ⅰ级为自一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据；(2)Ⅱ级为自设计良好的非随机对照试验中获得的证据、自设计良好的队列研究或病例对照研究(最好是多中心研究)的证据、自多个带有或不带有干预的时间序列研究得出的证据，非对照试验中得出的差异极为明显的结果有时也可作为Ⅱ级证据；(3)Ⅲ级为自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见的证据。同时，参照分级标准，结合我院抗微生物目录和微生物耐药情况，由我院抗菌药物小组审核确立了替加环素的治疗地位：一线治疗指替加环素为首选药物；替代治疗指一线治疗药物为禁用或不适宜应用时，替加环素可作为替代药物进行治疗。替加环素的分级优化管理见表1。

表1替加环素的分级优化管理
Tab1Gradingoptimizationmanagementoftigecycline

指征证据分级治疗地位复杂性腹腔内感染Ⅰ级一线治疗复杂性皮肤和皮肤软组织感染Ⅰ级替代治疗社区获得性细菌性肺炎Ⅰ级替代治疗医院获得性肺炎Ⅱ级替代治疗血流感染Ⅱ级替代治疗粒细胞缺乏症合并感染Ⅱ级替代治疗骨关节感染Ⅱ级替代治疗颅脑感染Ⅲ级替代治疗

2 结果

2.1 患者的基本情况

使用替加环素治疗的138例患者中，男性93例，女性45例；年龄17～88岁，平均年龄(59.76±19.13)岁；平均住院时间(36.74±28.76)d；替加环素平均使用时间(9.38±5.54) d；18例患者有抗菌药物过敏史。

2.2 患者的APACH Ⅱ评分与DUI

使用替加环素患者的APACH Ⅱ评分与DUI见表2。

表2使用替加环素患者的APACHⅡ评分与DUI
Tab2APACHⅡscoreandDUIofpatientswithtigecycline

APACH Ⅱ评分/份病例数构成比/%替加环素总用量/g替加环素使用时间/dDDDsDUI<1564.353.543535.41.0115～204532.6144.85428448.51.05>208763.0490.59864905.91.05

2.3 替加环素的用法与用量分布

138例患者使用替加环素的给药途径均为静脉滴注，具体用法与用量见表3；其中，116 例(占84.06%)患者的用药剂量为每12 h使用50 mg，与注射用替加环素的药品说明书规定相符。

表3替加环素的用法与用量分布
Tab3Usageanddosageoftigecycline

用法与用量病例数构成比/%每12 h使用50 mg117.97每24 h使用100 mg21.45首剂100 mg,每12 h使用50 mg11684.06首剂100 mg,每8 h使用50 mg10.72每12 h使用100 mg64.35首剂200 mg,每12 h使用100 mg21.45合计138100.00

2.4 替加环素抗感染的证据分级与DUI

依照预先制订的替加环素临床应用指征分级标准，采用DDDs、DUI对替加环素临床应用情况进行了评估，结果显示，替加环素用于一线治疗(复杂腹腔感染)的DUI为1.16，替代治疗的DUI平均值为1.01，见表4。

2.5 替加环素对病原菌的清除情况与DUI

138例患者使用替加环素共清除病原菌226株，主要清除鲍曼不动杆菌76株(DUI为1.03)、肺炎克雷伯63株(DUI为1.03)、大肠埃希菌28株(DUI为1.06)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌26株(DUI为1.01)等，见表5。

2.6 与替加环素联合应用的抗菌药物

138例使用替加环素的患者中，130例联合应用了其他抗菌药物，主要包括头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、环丙沙星和左氧氟沙星，见表6。

3 讨论

3.1 替加环素的给药剂量

替加环素药品说明书推荐的使用剂量为负荷剂量100 mg，随后1次50 mg，1日2次。研究结果显示，使用药品说明书推荐剂量的替加环素往往导致高比例的治疗失败率或死亡率[1]。由于替加环素为时间依赖性抗菌药物，且具有中至长时间的抗菌药物后效应，符合血药浓度-时间曲线下面积(AUC)/最低抑菌浓度(MIC)的药动学/药效学评价标准。虽然有文献报道，替加环素剂量加倍使用(150 mg/d或200 mg/d)能增强其抗菌能力，提高治愈率[1-2]，但其安全性还有待进一步临床研究证实[3]。我院138例使用替加环素的患者中，多数的用法与用量均符合药品说明书要求；仅9例存在超剂量用药的不合理情况，其中，6例为1次100 mg，每12 h给药1次，2例为首剂量200 mg，1例为1次50 mg，每8 h给药1次。

表4替加环素抗感染的证据分级与DUI
Tab4InfectiongradingandDUIoftigecycline

治疗地位证据分级指征病例数构成比/%替加环素总用量/g替加环素使用时间/dDDDsDUI一线治疗Ⅰ级复杂性腹腔内感染117.9715.20131152.01.38替代治疗Ⅰ级复杂性皮肤和皮肤软组织感染53.625.705557.01.04社区获得性肺炎2921.0123.20230232.01.00Ⅰ+Ⅱ级社区获得性肺炎+∗107.257.507375.01.03Ⅱ级医院获得性肺炎5640.5857.00552570.01.03血流感染42.904.004040.01.00粒细胞缺乏并感染10.720.4554.50.90泌尿道感染10.721.001010.01.00骨关节感染10.720.9599.51.06医院获得性肺炎+∗1913.7722.55207225.51.09Ⅲ级颅脑感染10.721.952019.50.98

注：“*”表示社区获得性肺炎/医院获得性肺炎和血流感染/粒细胞缺乏并感染/泌尿道感染/骨关节感染

Note：“*”means community-acquired pneumonia/hospital acquired pneumonia and bloodstream infection/neutrophil deficiency and infection/urinary tract infection/bone and joint infection

表5替加环素对病原菌的清除情况与DUI
Tab5EliminationofpathogenicbacteriaandDUI

病原菌种类菌株数构成比/%替加环素总用量/g替加环素使用时间/dDDDsDUI鲍曼不动杆菌763.6380.90784809.01.03肺炎克雷伯6327.8868.68665686.81.03大肠埃希菌2812.3930.20285302.01.06耐甲氧西林金黄色葡萄球菌2611.5026.10259261.01.01屎肠球菌83.547.457474.51.09阴沟肠杆菌83.547.007170.01.01奇异变形杆菌52.216.056060.51.02洋葱伯克霍尔德41.774.704847.00.92粪肠球菌20.883.403134.01.12嗜麦芽窄食20.881.952019.50.98皮氏罗尔斯顿菌20.882.001920.01.05粘质沙雷菌20.883.303433.00.97

表6与替加环素联合应用的抗菌药物
Tab6Antibioticsincombinationwithtigecycline

抗菌药物与替加环素联合应用例次数构成比/%抗菌药物与替加环素联合应用例次数构成比/%头孢哌酮舒巴坦3224.62利奈唑胺43.08美罗培南2418.46哌拉西林他唑巴坦43.08环丙沙星1713.08头孢曲松43.08左氧氟沙星107.69头孢甲肟32.31复方磺胺甲唑64.62替考拉宁21.54亚胺培南西司他丁64.62莫西沙星10.77阿米卡星53.85头孢他啶10.77氨曲南53.85头孢西丁10.77万古霉素53.85

3.2 替加环素的临床应用与APACHE Ⅱ评分

APACHE Ⅱ评分是危重症患者病情评估和预后评价的首选评分系统，与医院院内感染密切相关。APACHE Ⅱ评分越高，表明院内感染发生率和死亡率有升高趋势且呈线性关系[4]。Curcio等、Bassetti等[5-6]研究结果表明，APACHE Ⅱ评分>15分时，替加环素的临床有效率降低，病死率升高。Tasbaka等[7]采用替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌引起的肺部感染，结果显示，APACHE Ⅱ评分与病原菌清除率和临床治愈率成负相关。我院138例使用替加环素患者的平均APACHE Ⅱ评分为(23.26±4.76)分；其中，APACHE Ⅱ评分>15分的患者132例，其使用替加环素的DUI高于APACHE Ⅱ评分<15分的患者，可见我院重症患者使用替加环素的剂量较大；APACHE Ⅱ评分为15～20分的患者使用替加环素的DUI与APACHE Ⅱ评分>20分相同。上述情况与医师的用药习惯、感染类型、微生物种类、多重耐药菌及合并的疾病是否相关，还需进行进一步研究。

3.3 替加环素治疗的感染类型与优化分级管理

目前，替加环素被美国食品药品监督管理局批准用于治疗复杂的皮肤、软组织感染，复杂腹腔感染和社区获得性肺炎，其对尿路感染、骨关节感染及中性粒细胞缺乏症合并感染、颅内感染等的治疗尚处于文献研究阶段，缺乏可靠的大型临床研究数据支持[8-11]。考虑到替加环素在脑脊液中的浓度很低，即使在发生感染情况下，其效果也不确定，因此，我院不常规推荐其用于颅内感染的治疗是合理的。

替加环素使用量不断增长，其耐药性也随之凸显。为规范替加环素的合理应用，我院对其进行了级别地位分级及使用优化管理。本研究结果显示，我院替加环素用于一线治疗的DUI较高，使用剂量较大。这可能与我院复杂性腹腔感染中多重耐药菌及耐碳青霉烯类肠杆菌的比例较高有关。此外，138例患者中，使用替加环素一线治疗复杂性腹腔感染的患者仅11例(占7.97%)，而替代治疗的患者有127例(占92.03%)，还存在优化管理的空间。具体包括：(1)对于一线治疗的复杂性腹腔感染，若经过评估发现患者在院外使用过多种抗菌药物且效果不佳，那么转入我院后可考虑早期、经验和足量应用替加环素治疗。(2)我院替加环素的替代治疗主要用于医院获得性肺炎及其混合感染，因此，在治疗中需区分致病菌与定植菌，并采用加强痰液引流、适时拔管、稳定循环系统及营养支持等综合措施辅助治疗，以减少替加环素的使用量。(3)在治疗Ⅱ、Ⅲ级感染类型时，如果病原菌对其他抗菌药物敏感，则尽量避免选用替加环素治疗，以减少其过度使用。

3.4 细菌培养、药物敏感试验结果及联合用药

替加环素是治疗多重耐药菌鲍曼不动杆菌和重症感染肠杆菌的重要抗菌药物。我院替加环素清除目标病原菌226株，包括鲍曼不动杆菌76株、肺炎克雷伯63株、大肠埃希菌28株和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌26株。鲍曼不动杆菌具有强大的耐药性和克隆传播能力，对碳青霉烯类抗菌药物、含β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的敏感性均<30%[12-14]。目前，我国对多重耐药菌鲍曼不动杆菌的治疗多采用头孢哌酮舒巴坦或以替加环素为基础的联合治疗方案，对鲍曼不动杆菌合并多重耐药肠杆菌的感染则多联合应用碳青霉烯类抗菌药物[15]。我院替加环素清除肠杆菌科中肺炎克雷伯菌的菌株数最多，对大肠杆菌治疗的DUI较高。此外，我院替加环素对粪肠球菌、屎肠球菌引起的感染的疗效与感染类型、疾病严重程度密切相关。

综上所述，我院替加环素的临床应用存在部分不合理情况，有进一步优化使用的空间。综合考虑感染类型、患者的病理生理状况和病原菌敏感性等因素，对替加环素的临床应用进行分级分层优化管理，将大大减少其使用量，减缓细菌耐药进程，促进规范、合理用药。