益气养阴散聚方治疗早期糖尿病肾病临床研究

杨强，赵燕俐，杨明

1.河南省人民医院，河南 郑州 450002；2.武警河南省总队医院，河南 郑州 450052

糖尿病肾病(DKD)是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一，也是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因。我国透析患者中DKD所致ESRD占第2位[1]，可见加强对DKD的防治尤为迫切。早期DKD的敏感诊断指标是微量白蛋白尿(MAU)，DKD一旦进展至临床蛋白尿期，肾损害将难以逆转，对早期DKD实施有效治疗可明显延缓DKD进入ESRD的时间。有研究表明，足细胞结构和功能异常不仅是DKD发病机制的中心环节，也是DKD病变早期的关键环节[2]。因此，寻找有效可行的干预足细胞损伤的方法对于减轻蛋白尿，延缓DKD发展至ESRD具有十分重要的现实意义。目前，中药对糖尿病并发症的治疗发挥了显著优势，临床应用中发现中药在稳定血糖的同时，能明显改善患者的肾功能，减轻蛋白尿，有利于患者的预后。本研究以2016年7月—2017年9月河南省人民医院门诊和住院治疗的80例早期DKD患者为研究对象，观察益气养阴散聚方的治疗效果，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年7月—2017年9月河南省人民医院门诊和住院治疗的80例早期DKD患者，根据随机对照原则分为4组，每组20例。研究期间因失访、违背方案等原因C组和D组各脱落1例，最终可进入统计的患者78例。A组20例，男8例，女12例；年龄41～62岁，平均(51.75±5.93)岁；平均病程(5.08±0.85)年。B组20例，男8例，女12例；年龄40～63岁，平均(54.00±6.55)岁；平均病程(5.16±0.77)年。C组19例，男9例，女10例；年龄43～62岁，平均(53.21±6.07)岁；病程(5.49±0.82)年。D组19例，男7例，女12例；年龄41～61岁，平均(53.53±6.44)岁；平均病程(5.17±0.85)年。4组基线资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合2016年美国糖尿病学会关于糖尿病的诊断标准：空腹血糖(FBG)(空腹至少8 h)≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖(P2hBG)≥11.10 mmol/L，或糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%，或有典型高血糖症状或危象且任意时刻血浆葡萄糖≥11.10 mmol/L。②根据2007年肾脏病预后质量倡仪(KDOQI)中的诊断及分期标准判定为DKDⅢ期：24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)持续升高至20～200 μg/min。③参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]中消渴气阴两虚证的辨证标准。主症：咽干口燥、倦怠乏力；次症：多食易饥、口渴喜饮、气短懒言、五心烦热、心悸失眠、溲赤便秘；舌脉：舌红少津、苔薄或花剥，脉细数无力或细弦。④入选病例均为血糖、血压控制良好，2周内未使用阿司匹林、调脂药、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻断剂(ARB)类药物、胰岛素、胰岛素增敏剂及抗氧化药物等。⑤年龄18～70岁。

1.3 排除标准 ①对本研究所用药物过敏；②妊娠或哺乳期妇女；③近1月内有酮症酸中毒、感染及其他应激情况；④严重心脑血管疾病、肿瘤、外伤、发热、风湿性疾病以及其他可能的肾脏疾病患者。

2 治疗方法

入选患者均给予糖尿病教育、饮食控制、适当运动、常规药物及皮下注射胰岛素等方法，使患者血糖稳定维持在FBG＜8 mmol/L，P2hBG＜12 mmol/L。研究期间可加减其他非ACEI或ARB类降压药物(β受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂等)，使患者血压稳定维持在靶目标(＜130/80 mmHg)，以排除血糖、血压对研究结果的干扰。

2.1 A组 口服替米沙坦片(上海勃林格殷格翰药业有限公司)，每天1次，每次80 mg。

2.2 B组 口服阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司)，每天1次，每次10 mg。

2.3 C组 口服替米沙坦片联合阿托伐他汀钙片，用法用量同A组和B组。

2.4 D组 口服益气养阴散聚方，处方：生黄芪、生鳖甲、熟地黄、生蒲黄、玉米须各15 g，枸杞子12 g，黄连、制大黄各3 g，根据患者症状进行加减，药味增减不超过5味，每天1剂，水煎取汁400 mL，早晚饭后0.5 h各服200 mL。

4组均治疗3月。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 ①治疗前后进行相关指标检测：体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。②抽取静脉血，使用全自动生化分析仪测定血糖指标(FBG、P2hBG)、血脂指标[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]及血清胱抑素C(CysC)。③治疗前后患者休息状态下留24 h尿，加10 mL苯甲酸防腐，准确记录尿量，采用放射免疫法测定MAU、尿肌酐(UCr)，计算24 h UAER。尿Nephrin水平检测采用ELISA法，检测结果采用UCr校正。

3.2 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件分析数据。计量数据用(±s)表示，进行多组间单因素方差分析，方差齐时用LSD检验，方差不齐时用Games-Howell检验，组内前后比较采用配对t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

4 治疗结果

4.1 4组治疗前后BMI和血压情况比较 见表1。治疗前后4组BMI和SBP、DBP水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表1 4组治疗前后BMI和血压情况比较(±s)

表1 4组治疗前后BMI和血压情况比较(±s)

组别A组n 20 B组20 C组19 D组19时 间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后BM I 26.77±3.0926.54±2.8626.78±2.9526.29±2.6827.11±3.2726.45±3.0426.96±1.1526.22±1.25 SBP(mmHg)128.80±2.33127.55±2.04127.35±3.44127.25±2.10128.26±2.64126.79±2.23128.48±2.37126.95±1.39 D BP(mmHg)73.45±2.6772.55±2.1674.75±3.8272.65±2.4375.26±3.8073.26±2.5474.68±3.2073.47±2.25

4.2 4组治疗前后血糖及血脂指标比较 见表2。治疗前后4组FBG、P2hBG水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，A组和B组TC、TG及LDL-C水平均较治疗前降低，但差异均无统计学意义(P＞0.05)；C组和D组的TG水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗后，C组和D组TC、TG、LDL-C水平低于A组(P＜0.05)，C组TG水平低于B组(P＜0.05)。4.3 4组治疗前后血清CysC、24 h UAER和尿Nephrin水平比较 见表3。治疗后，A组和B组血清CysC、24 h UAER和尿Nephrin水平均较治疗前降低，但差异无统计学意义(P＞0.05)；C组和D组血清CysC、24 h UAER和尿Nephrin水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)；C组和D组血清CysC和尿Nephrin水平低于A组(P＜0.05)，差异均有统计学意义(P＜0.05)；C组和D组的24 h UAER和尿Nephrin水平低于B组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表2 4组治疗前后血糖及血脂指标比较(±s) mmol/L

表2 4组治疗前后血糖及血脂指标比较(±s) mmol/L

与同组治疗前比较，①P＜0.05；与A组治疗后比较，②P＜0.05；与B组治疗后比较，③P＜0.05

组别A组n 20 B组20 C组19 D组19时 间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后FBG 6.88±0.396.81±0.376.90±0.296.85±0.276.87±0.316.80±0.316.90±0.206.83±0.23 P2hBG 10.56±0.4910.49±0.4310.54±0.5410.32±0.5610.50±0.4810.45±0.4410.52±0.3610.41±0.35 TC 5.36±0.275.31±0.285.37±0.365.23±0.335.37±0.265.07±0.25②5.36±0.285.08±0.24②TG 1.61±0.151.53±0.131.60±0.121.48±0.101.62±0.111.41±0.06①②③1.62±0.091.42±0.03①②LD L-C 3.13±0.163.09±0.153.14±0.193.06±0.213.14±0.252.93±0.29②3.13±0.202.94±0.22②

表3 4组治疗前后血清CysC、24 h UAER和尿Nephrin水平比较(±s)

表3 4组治疗前后血清CysC、24 h UAER和尿Nephrin水平比较(±s)

与同组治疗前比较，①P＜0.05；与A组治疗后比较，②P＜0.05；与B组治疗后比较，③P＜0.05

组别A组n 20 B组20 C组19 D组19时 间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后CysC(mg/L)2.12±0.332.07±0.322.10±0.392.02±0.412.11±0.391.78±0.24①②2.13±0.231.79±0.32①②24 hUA ER(μg/min)117.29±12.05104.42±9.53114.26±10.47107.86±8.69118.53±7.60101.29±5.35①③117.92±10.02100.23±5.64①③尿 N ephrin(μg/mg)34.81±6.7533.42±6.1035.24±4.5632.78±3.9836.04±6.1428.67±4.07①②③33.66±5.7027.06±4.47①②③

4.4 不良反应 4组患者均未见不良反应。

5 讨论

MAU是DKD最早期、最敏感的指标，临床上DKD早期起病比较隐匿，常无明显的症状体征，多数患者于体检时发现尿MAU增加，或伴有血清CysC升高。此期肾损害进展缓慢，或可逆转，而一旦出现显性蛋白尿，肾损害便渐进发展，且不可逆转。近年研究发现，DKD早期MAU所对应的肾小球病理变化主要表现为足细胞数目减少、足突融合及足细胞相关蛋白异常等。Nephrin是第一个被确定且研究较多的足细胞相关蛋白，这种蛋白仅分布于足细胞足突之间的裂孔隔膜部位，是裂孔隔膜的主要组成成分。Nephrin既能维持裂孔隔膜完整性，又在裂孔隔膜信号传导中起重要作用，影响着足细胞的存活，Nephrin表达异常与蛋白尿有密切关系[4]。目前，DKD早期治疗方法主要是控制血压、控制血糖及降脂治疗。ACEI及ARB类降压药能在控制血压的同时减少蛋白尿[5]，他汀类降脂药在降脂、抗炎的同时能改善胰岛素抵抗，减少细胞外基质的沉积[6]。有研究发现，在DKD早期运用中医“治未病”的理论，用中药进行干预，能有效延缓DKD的进展[7]。

中医学无DKD病名，根据其不同的临床表现，归属于肾消、水肿、关格等范畴，病理性质为本虚标实、虚实夹杂。齐铮等[8]对CNKI近10年已发表的相关文献进行研究，发现DKD本虚以气阴两虚为主，标实中血瘀普遍存在，湿热、湿浊、痰浊也较多见。气虚不能运化水谷精微，进而导致邪热、湿浊、瘀血乘虚留驻，因虚而聚。本研究以王文健教授“聚证学说”为理论基础[9]，结合DKD“本虚标实”和“本虚以气阴两虚为主，标实以湿热瘀血为重”的病机特点，在一般聚证益气散聚方治疗基础上加用滋阴补肾药，即选用生黄芪、生鳖甲、熟地黄、枸杞子、生蒲黄、黄连、制大黄、玉米须等药物，化裁出益气养阴散聚方。方中生黄芪甘温补气，推动中焦枢机，促进气化，助脾散聚布精；生鳖甲甘咸寒，入肝肾经，功专滋阴退热，且长于软坚散结化聚；熟地黄甘温补肾，滋阴养血，填精益髓；枸杞子甘平，滋肾补肝，生津润肺。以上四味药益气养阴，从本补虚。生蒲黄甘微寒，血分药而兼行气，上者可清，下者可利，滞者可行；黄连苦寒，清热、泻火、燥湿，去湿热之邪；制大黄助黄连清热泻火的同时，活血作用增强，助生蒲黄化瘀散聚；玉米须甘淡、性平，清热、利水、渗湿，消肥甘。以上四味药清热利湿，活血散聚。诸药合用，有攻有补，既推动气化功能，又消散留驻病邪，使气血精微得以正常布散运化，从而达到虚实兼顾、标本同治的目的。现代医学研究表明，黄芪能有效降低血糖、尿素氮、血肌酐，改善蛋白尿，其主要成分黄芪多糖、黄酮类化合物、黄芪多苷等，能在不同机制上改善肾功能，延缓DKD的进展[10]。黄连小檗碱能够调控miR-122介导的HNF-4α信号通路，通过肝脏糖异生途径降低血糖[11]。同时，黄连小檗碱能抑制高糖诱导的肾脏细胞增生肥大，减少细胞外基质的沉积，从而改善肾小球硬化及萎缩，延缓DKD进展[12]。

本研究结果显示，A组和B组治疗前后各项指标比较无统计学意义(P＞0.05)，而 C组和 D组的 TG、CysC、24 h UAER和尿Nephrin水平均较治疗前降低(P＜0.05)。治疗后，C组和D组的TC、TG、LDL-C、CysC和尿Nephrin较A组有明显降低(P＜0.05)，C组和D组24 h UAER和尿Nephrin较B组也均有明显降低(P＜0.05)；C组和D组相关指标比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。说明替米沙坦片联合阿托伐他汀钙片治疗早期DKD患者，效果优于单独应用替米沙坦片或阿托伐他汀钙片，而益气养阴散聚方能调节早期DKD患者的血脂，改善肾功能和MAU，效果与替米沙坦片联合阿托伐他汀钙片相当，值得临床推广。