胃癌患者的指长波动性不对称

李可可 王 璐 于皓臣 霍正浩 陆 宏△

(1 宁夏医科大学, 教育部生育力保持省部共建重点实验室/宁夏回族自治区生殖与遗传重点实验室/基础医学院, 银川 750004; 2 北京大学医学部, 北京 100191)

研究证实,胚胎发育过程中,生物体常受到遗传因素、环境因素的干扰。但他们往往依然能够发育成正常表型,此现象称为发育稳态[1]。随着内、外因素对胚胎发育干扰作用的增加,其表型的变异程度会随之增大,并通过生物体两侧对称性状的波动性不对称(fluctuating asymmetry, FA)表现出来。FA[2]指生物体两侧对称性状(如手、耳等)的细微随机偏离,是环境压力、发育稳态及遗传因素共同作用的结果,遗传力极低,故常可反映具有两侧对称性状个体的发育稳态。某个体对称性状越精确,其发育稳态性越好,越能应对环境因素的干扰。人类的手指是体质人类学特征之一,由遗传和环境因素共同决定[3]。通常从拇指到小指依次排列为1至5,因拇指指长难以测量,因此,指长的研究主要集中于除拇指外的其余4个手指。目前指长FA已被报道与乳腺癌、抑郁症、男性不育等[4-6]疾病有关。为了探讨指长FA与胃癌间是否相关,本课题组进行了此项研究。

1 材料和方法

1.1 研究对象

分析宁夏汉族男性186例(对照组93例,胃癌患者组93例)左手及右手指长。被调查对象父母均为同一民族,祖居宁夏,年龄在25～76岁之间(对照组： 25～74岁,平均年龄52.70岁±9.60岁;胃癌患者组： 25～76岁,平均年龄55.20岁±9.56岁)。正常对照组身体健康,无遗传及其他病史;患者组均经宁夏医科大学肿瘤医院临床与组织病理学等相关检查后确诊。

1.2 研究方法

经宁夏医科大学伦理委员会批准,依“知情同意”原则,采用数码相机(Canon M3, Japan)按统一标准拍摄被测者双手正面照片,记录年龄等相关参数,并将所取样本存入电脑(筛去手指有外伤的样本),通过图像分析软件(Image-Pro plus 6.0,精确度： 0.01mm)测量左、右手手指长度(大拇指除外)[7],双手4个手指长度分别测量2次(r≥0.98),取其均值为每个手指的最终长度。按FA=|L-R|(L： 左手,R： 右手)[1]计算4个手指的FA值(2FA、3FA、4FA、5FA)及4个手指FA的平均值,即复合FA(composite FA, CFA)。所有FA值用公式FA=|L-R|/[0.5(L+R)]进行校正以避免测量和计算误差。

1.3 统计学处理

所测数据用SPSS 22.0统计软件进行统计学处理,测量结果采用t检验、χ2检验及Pearson相关分析。

2 结果

2.1 对照组与胃癌患者组各指长FA均值

胃癌患者组各指长FA均值高于对照组,2FA、3FA(P<0.05)、4FA(P<0.01)有显著性差异(表1)。

表1 对照组与胃癌患者组各指长FA均值

*P<0.05,**P<0.01vscontrol

2.2 对照组与胃癌患者组4FA的分布

因各指长FA均值中,对照组与胃癌患者组4FA均最高,且差异有统计学意义(P<0.01)(表1),故根据两组4FA均值大小的不同,进一步将其按|L-R|=0;0<|L-R|<0.02mm；0.02≤|L-R|<0.04mm;|L-R|≥0.04mm分成4组,并进行了比较分析。

4FA划分成4组后,胃癌患者组人数在后两组均多于对照组,且在|L-R|≥0.04mm组差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 对照组与胃癌患者组4FA的分布(n=93, %)

*P<0.05vscontrol

2.3 对照组及胃癌患者组4FA与年龄、肿瘤大小、淋巴结转移程度及转移距离的相关性

相关性分析结果显示,无论对照组还是胃癌患者组,4FA均值与年龄无相关性(P>0.05);且胃癌患者组4FA与肿瘤大小、淋巴结转移程度及转移距离均亦无相关性(P>0.05)。

3 讨论

胃癌是世界上第二大致死性的恶性肿瘤,其病因复杂，由遗传和环境因素共同决定,通常男性发病率高于女性[8]。研究表明[9],胚胎期个体的性激素暴露水平在胃癌的发生中具有重要作用,除此之外,与指长发育相关的基因Sox9与胃癌的发生亦有一定的关系。

研究证实,个体胚胎发育早期所处的不良环境因素(如污染等)和遗传压力(如基因突变等)均可能导致胚胎发育失衡,进而引起某些器官的结构或功能发生改变,并在出生后以某些皮纹学特征(如atd角等)或体质学特征(如指长等)FA的改变表现出来[10]。因此,FA常作为遗传信息受到环境压力扰动的主要指标,被研究者用于对某些疾病的病因学进行推论。

3.1 正常对照组与胃癌患者组各指长FA均值及4FA分布的比较

本研究结果显示胃癌患者组各指长FA及CFA均值均高于正常对照组,2FA、3FA和4FA差异有统计学意义。这一结果从某种程度上说明,与对照组相比,胃癌患者组可能具有更高的发育不稳定性。或许是由于在胚胎发育过程中,那些患胃癌潜在风险较高的个体,当受到子宫内、外环境压力的扰动时,因缺乏相对有效的缓冲体系,其某些组织器官表型的正常发育随之受到影响,此种影响导致的后果在出生后以其指长FA的增大表现出来。提示环境扰动是影响个体早期胚胎发育的重要因素,而导致胎儿发育不稳定性增加的那些因素很可能也是增大其日后罹患胃癌的主要原因。

Martin等[5]的研究证实,胚胎期母体子宫内或个体自身较高的雌激素水平会刺激示指(2指)的生长,较高的雄激素水平会刺激环指(4指)的生长。本研究结果显示,与其他手指FA相比,4FA均值在对照组和胃癌患者组均为最高,且在两组的差异有统计学意义。Sun等[11]研究指出,胃癌患者的遗传易感性于胚胎发育早期可能就已在其母体子宫内预先决定了。母体子宫内较高的雄激素环境可对与胃癌相关的Sox9等基因进行修饰,影响其表达。雄激素暴露水平越高,Sox9基因的表达量越低,个体对与胃癌发生相关病毒(如幽门螺旋杆菌等)感染的抵抗能力越低,越容易受到感染,其日后患胃癌的风险越高。故笔者推测： 4指可能具有较其他手指更高的发育不稳定性,对环境干扰的敏感性可能更明显。提示在一定程度上,4FA水平可为监测胃癌患者在胚胎发育早期受到的环境和遗传压力影响提供重要参考信息;患者组较高4FA产生的原因可能是由于其在胚胎期暴露于较高的雄激素水平。提示胚胎期母体子宫内或个体自身较高的雄激素暴露水平可能是导致其日后患胃癌风险增大的因素之一。此结果从某种程度上验证了以往对指长与胃癌关系研究中所得的相关推论[12-13],并从另一方面支持了胃癌是一种胎源性成人疾病的观点[8]。

分别对对照组和胃癌患者组4FA水平的进一步分组研究结果亦显示： 患者组中的4FA在FA≥0.04mm组的人数明显高于对照组。再次说明胃癌患者组较对照组的发育不稳定性更高,而胚胎发育早期母体子宫内较高的雄激素暴露水平可能是造成其较高发育不稳定性的主要原因之一。

3.2 正常对照组与胃癌患者组4FA与年龄、肿瘤大小、淋巴结转移程度及转移距离的关系

以往研究表明,人类指长FA与男性不育、抑郁症、乳腺癌等患者的不同指标(如体质量指数、患病分值、发病年龄等)密切相关[4-6]。本研究对4FA与胃癌患者组不同指数的相关性分析结果显示,4FA均值与患者组年龄、肿瘤大小、淋巴结转移程度及转移距离均无相关关系。Ladeiras等[14]报道,胃癌与吸烟有显著相关性。本研究结果也显示,胃癌患者组吸烟的人数(62%)显著高于对照组(47%)(P<0.05)。提示胃癌发生的病因学因素的确非常复杂,除了胚胎早期母体子宫内的影响因素外,一些后天的混杂因素(如吸烟、饮酒等不良生活习惯)的交互作用也可能是促使胃癌最终形成不可忽视的原因。

本研究虽验证了以往有关指长与胃癌相关报道中的部分推论,但FA,尤其是4FA能否作为胚胎期母体子宫内或个体自身的性激素水平监测指标,能否作为胃癌的间接生物学早期预警参考标记物,并为探讨其病因学提供理论依据,尚需进一步研究阐明。