卒中茶后<br/>——高血压与卒中的渊源

卒中茶后
——高血压与卒中的渊源

2018-10-09张和

中国卒中杂志 2018年9期

张和

作者单位

California，92350 Director of Center for Neuroscience Research（NIH P01），Loma Linda University；Full Professor in Physiology and Pharmacology，Full Professor in Neurosurgery，Director of Neurosurgery Research Program，Loma Linda University；Tenured Professor in Physiology，Vice-Chair of Basic Sciences Department，Director of Physiology Program，Loma Linda University；Full Professor of Anesthesiology，Full Professor of Neurology，Full Professor of the Department of Anatomy and Pathology，Loma Linda University Medical Center

血压是指循环血液对血管尤其是大动脉管壁的压力（图1）。

今年美国改变了高血压的诊断标准，130/80 mm Hg以上即可诊断为高血压了，真是：一觉醒来病缠身，无缘求医愁煞人。

高血压损伤血管壁，可引起很多血管性疾病，包括卒中。高血压与卒中的渊源是由美国人揭示出来的。第一个把高血压与卒中联系在一起的竟是意想不到的视网膜炎。

美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的心血管专家Norman Keith和Henry Wagener在1924年报道了14例视网膜炎患者资料，发现患者都伴有高血压和肾功能衰竭，而且这些患者的病史和临床表现与平时所见的慢性肾病不同。因此，对这些视网膜炎并伴有高血压的患者，Keith和Wagener提出了“恶性高血压（malignant hypertension）”的概念，因为患者在1～44个月内即死于卒中、心功能衰竭和肾功能衰竭等血管性疾病。

在1928年，Keith，Wagener和James Kernohan总结了81例类似病例，有些患者是青少年发病，有些是在血管硬化和良性高血压的基础上发病。患者多数表现“正常”，仅以视网膜炎为由就医。他们发现患者往往有视网膜、脑、心脏和肾脏功能障碍，多死于卒中和心功能衰竭。

真应了宋人苏轼的《题西林壁》：

横看成岭侧成峰，远近高低各不同。

不识庐山真面目，只缘身在此山中。

图1 血压

虽然有了这些观察，但是视网膜炎与高血压搅在一起，掩盖了高血压与卒中的渊源，高血压与卒中的直接关系并没有建立，作者们只是描述了以视网膜炎求医的恶性高血压患者很多死于卒中。历史上很多人未能读懂意外发现而错失良机。

美国总统Franklin D. Roosevelt（1882-1945，图2）就有近十年的高血压病史，并且于1945年4月12日因脑出血而去世。因为当时人们没有认识到高血压与卒中的直接关系，Roosevelt的医生Ross McIntire将军向媒体宣称：“Roosevelt得了毫无诱因的脑出血（It had Come Out of the Clear Sky）。

当时Roosevelt刚刚参加了瓜分第二次世界大战成果的雅尔塔会议，后来有人认为因为恶性高血压，Roosevelt当时可能头脑不清，所以把德国的柏林让给了斯大林。

有意思的是，Roosevelt的对手，苏联领导人斯大林也是高血压并且在1953年死于卒中。

由美苏两位巨人的疾病可见，在1950年之前，高血压导致卒中的概念尚未确定，只是临床上发现卒中是恶性高血压患者的死因之一。另外非恶性高血压的意义更不明确，当时在学术上被正式归纳为良性高血压。

良性高血压=无害的高血压?

图2 美国总统Franklin D. Roosevelt

对血压的认识与测量血压的方法一样，从无知到有知，都是荆棘丛生的道路。回顾历史，最早提出血液循环概念的是英国医生William Harvey（1578-1657，图3），他在1615年认为血液没有像古希腊医学老祖们推测的那样由内脏器官吃了，而是反复在体内循环。

图3 William Harvey

现在的循环理论常识在当时却是顶天立地的发现，因为血液是液体，既然是液体循环，就必须有压力对抗重力来完成循环。于是就有人研究如何测量血液的压力。

第一次测量“血液的力量（The Force of Blood）”，是由英国多才多艺的Stephan Hales（1677-1761）用有刻度的玻璃管在一匹马的动脉上完成的。Hales在助手的帮助下，把一根九英尺长的玻璃管插入马的大动脉里，然后测量血液在玻璃管中上升了八英尺三寸（图4）。Hales 在历史上第一次发现了血压。

多么简单的实验，可是有谁在Hales之前会想到可以这样测血压？还好Hales用了九英尺长的玻璃管，否则实验就失败了。

Hales在1733年出版了《动物生理学（Haema Staticks）》一书，描述了血液压力的测定。但是玻璃柱太高了，助手举着不方便，而且压力差大，结果不稳定。法国医生和生理学家Jean Poiseuille（1797-1869）1828年在他的博士论文《主动脉和心脏强度的研究（Recherches Sur la Force du CoeurAortique）》中第一次用有刻度的水银柱来测量血压，并建立了血压值单位——厘米水银（cm Hg）。

图4 Stephan Hales首次测量血压

虽然水银柱短了、更稳定、更方便了，但是这些方法都需要切开动脉，难以在人身上开展。

到了1854年，德国生理学家Karl von Vierordt（1818-1884）发明了血流阻断器（sphygmograph），间接测量桡动脉血压的反力，即血流阻断和复流时的压力，可以非创伤地直接在体外测量血压。在Vierordt的血流阻断器的基础上，德国医生Samuel Karl Ritter von Basch（1837-1905）在1881年发明了第一个血压计（sphygmonmanometer），并且改用毫米汞柱（millimeter of mercury）为单位。

意大利的内科医生 Scipione Riva-Rocci（1863-1937）在1896年进一步改进了血压计，把气囊缠在上臂，测肱动脉血压，方便使用，沿用至今（图5）。

图5 Scipione Riva-Rocci及其改进的血压计

上述历史再次证明，理论的建立和完善

依赖工具和技术的提高。很多时候工具和技术，甚至具体操作的人决定理论的正确与成败。

Riva-Rocci的“小”改动一举突破血压测量的障碍，好像与宋人夏元鼎的绝句相吻合：

崆峒访道至湘湖，万卷诗书看转愚。

踏破铁鞋无觅处，得来全不费工夫。

可以说从Riva-Rocci开始，血压才作为一个人体生理概念进入了学术领域，高血压也因此真正成了一种临床疾病。

然而真正把测量血压带入临床的是美国的神经外科之父Harvey Cushing（1869-1939），他在欧洲进修时访问了Riva-Rocci，并且在1901年把Riva-Rocci的设计从欧洲带到美国。Cushing对血压计做了额外的改进，然后开始在美国临床上实际应用，并且推向全世界。

1905年，俄罗斯的医生Nikolai Korotkoff（1874-1920）进一步改善了血压计，他使用法国医生Rene Laennec（1781-1826）在1817年发明的听诊器，可以听出收缩压与舒张压的区别，因此可以测出收缩压和舒张压（图6）。

图6 Nikolai Korotkoff及其改进的血压计

能测量血压了，人们开始研究血压与人体生理和疾病的关系。

如前所述，一开始时学者们对高血压的临床意义争论很大。比如，在1912年发明住院医制度的William Osler就宣布：人体需要高血压来冲洗陈旧的血管，因此无需降血压。在1931年，英国利物浦大学的医学教授John Hay警告说：“发现高血压对人类最大的危害是有些笨蛋会去试图降低血压”。

美国著名的心脏病学家Paul Dudley White也在1937年提到“高血压是重要的代偿机制，不应该去降压”。

专家们否定，学术界一筹莫展，历史的进程很像宋代大诗人陆游写的《游山西村》：山重水复疑无路，柳暗花明又一村。

有人认为，美国对高血压临床关注的“柳暗花明”主要是医疗保险公司推动起来的。

早在1905年，有些保险公司就开始测量收缩压，到了1918年则测量收缩压和舒张压。测量血压成为加入保险的条件之一。

在没有正常血压标准时，保险公司在1925年就发现血压高于平均值的人死亡率大幅上升，而且与心血管和肾脏疾病有关，1979年保险公司发现高血压与冠状动脉粥样硬化性心脏病及脑出血明显正相关。

虽然令人感叹，但是药物公司和医疗保险公司走在医生学者们的前面并不是什么罕见之事，公司往往对疾病的社会效应认识的更准确、深刻，采取相应措施更积极、更主动。

大概直到1950年之后人们才开始认识到良性高血压对人体并非无损。

上述保险公司的努力引起了美国政府的关注，政府决定主导高血压的研究来减少心脏病和卒中。1965年，美国心脏病，肿瘤和卒中的总统报告（US president’s commission on heart disease，cancer，and stroke）中要求全国性的普查和治疗高血压。

有趣的是，因为在1965年时，尚无证据支持降血压对心脑血管有益处，结果发表了总统报告后大家什么也没做。

在1967年由拉斯克基金会部分支持的一项临床研究第二次揭示了高血压与卒中的渊源。这是美国的一项有对照组的研究，被称为退伍军人高血压治疗研究（Veterans Administration Cooperation Study Group on Antihypertensive Agents），由Edward Freis主导。研究纳入143例男性高血压患者，舒张压115～129 mm Hg，随机分为降压治疗和对照组，观察2年。结果对照组出现27例严重并发症（高血压视网膜病变、心功能衰竭、脑血栓形成、短暂性脑缺血发作、脑出血等），4例死亡，而治疗组仅2例并发症（脑血栓形成和药物毒性反应），无死亡病例。因为对比结果太明显，对照组提前取消，15个月后全改为治疗组（图7）。

图7 退伍军人高血压治疗研究在JAMA发表

这一临床试验基本上建立了高血压与卒中的因果关系，与1928年Keith等观察到的单向恶性高血压患者死于卒中不同，这项临床试验使用了干预高血压的降压药物，减少了卒中发病率，因此更可信。

高血压引起卒中盖棺定论的最后一颗钉子是美国著名的Framingham心脏病研究（Framingham Heart Study）在1970年钉入的，该研究发现良性高血压与卒中发病率相关。

Framingham心脏病研究是研究美国Massachusetts州小镇Framingham居民的心血管疾病，从1948年开始，研究5209人，原计划研究20年，但是一直延续到现在。

图8 William Kannel

Framingham心脏病研究的William Kannel（图8）等人在1970年发文提出高血压（160/95 mm Hg）增加卒中的危险。不管是波动性还是持续性高血压，收缩压还是舒张压，年少还是年迈，男性还是女性，控制高血压可以预防动脉硬化血栓形成性脑梗死。

这项14年的前瞻性研究提示高血压是卒中最常见的致病因素，甚至无症状性高血压患者发生卒中的风险也比无高血压人群高4倍。只有15%的脑血栓患者血压正常。

Kannel等发现高血压大概首先影响心脏，造成心室扩大，之后多年又影响脑血管。当时人们认为高血压引起卒中的机理可能有两个，一是脑血管壁在高压下的机械损伤，二是高血压有关的心源性卒中。Kannel建议对血压在160/95 mm Hg以上的患者进行降压治疗。理论上降压可能缓解高血压患者脑血管自主调节时血管收缩造成的阻力，从而改善脑血供。

想起宋代陆游的《冬夜读书示子聿》：

古人学问无遗力，少壮工夫老始成。

纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行。

上述两项有干预的临床试验揭示了高血压与卒中的渊源。

图9 首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授

现在北京天坛医院的王拥军教授（图9）和王伊龙教授（图10）调动全中国力量研究中国卒中的发生与发展，从长远看意义应该超过Framingham的“小”样本研究。

图10 首都医科大学附属北京医院王伊龙教授

有了Framingham结果，1972年美国卫生教育和福利部长再次做出政府主导，要求美国国立卫生研究院成立了国家高血压教育委员会（National High Blood Pressure Education Program），由Edward Roccella负责，从上到下，从中央到地方建立了各级组织来普查和控制血压。这个委员会立即做了4件事：制定高血压治疗指南、教育医务人员、教育大众和研究上述做法对现有医疗体系的影响。

控制高血压使美国卒中死亡率在1979-2007年下降了57%，发病率下降了35%～40%。

在过去的4年中，中国的王陇德院士和巢葆华教授在世界上第一次发起国家性的由政府主导来筛查、预防和治疗卒中，使中国在卒中的战略上走在世界的最前沿。政府主导的卒中管理将对中国国民及全人类做出重大贡献。

每当有重大突破时，人们都会再次回顾历史。翻开历史黄页，我们发现2000多年前古中国和古印度就有人关注到“血压”。中国的《黄帝内经-素问》就提到如果盐吃多了脉搏会变硬，现在的解释应该是血管硬化和高血压。

有人发现历史上中国的《黄帝内经》，古罗马Cornelius Celsus，Claudius Galen和希波克拉底都对称为“硬脉症（Hard Pulse Disease）”的患者采取“放血”治疗，减少血容量，减少压力。

图11 James W. Black

现在抗高血压治疗以药物为主，选择很多，效果很好。其中开发出β受体阻滞剂的英国医生James W. Black（图11）在1988年获得诺贝尔奖。

Black虽然毕业于医学院，但是他不喜欢行医，后来在Glasgow大学兽医学院做了生理系教授。他不仅在1958年在药厂工作时开发出β受体阻滞药普萘洛尔（propranolol），还开发了H2受体阻滞剂西咪替丁（Cimetidine）。

解决了对良性高血压的认识之后，人类的医学进程发生了改变，从治疗有症状的高血压患者过渡到治疗无症状的高血压患者，预防高血压引起的其他疾病，尤其是卒中。药物公司也开始积极推动抗高血压以预防其他疾病的临床试验。于是卒中前后如何降血压治疗登上了医学的舞台。

一开始治疗往往出现过度降血压，比如有人在1980年报道6例高血压卒中患者，收缩压竟降到100 mm Hg以下，结果5例患者都死亡了。作者认为降压造成脑灌注进一步下降，因此卒中时是否降压要小心。

JAMA在1981年发表一项报道，334例卒中患者入院时84%有高血压（150/90 mm Hg），无论是否治疗，10 d后只有30%的患者有高血压。作者认为高血压是脑缺血后的生理反应，应该不需要降压。

降压与否，什么时候降，降多少，降多久，用什么药，怎么用等等问题困扰了卒中医生多年了。因为没有高血压如何引起卒中的理论，也没有具体的作用机理，临床试验只是从患者身上“等”结果。

在英语中称这种无理论设想的研究为“捕鱼（fishing expedition）”，设计撒网捕鱼性实验，抓住什么算什么。因为临床试验的局限性，试验结果往往因人而异，因时不同，结论不一，反复改变。

这种研究很像清人唐鉴的治国思想：

不为圣贤，则为禽兽，

只问耕耘，不问收获。

只问耕耘，不问收获，是哲学理念，只管奉献，不想功名。但不应该是科研的法则。

科学研究必须有明确的设想——收获，而实验设计和操作则是耕耘。

降低血压预防卒中争议不多但急性卒中时如何降压结论不一。有人总结了过去二十年的报道，提议对血压超过220/120 mm Hg的患者缓慢降压。

近年来越来越多地开展了溶栓取栓治疗，溶栓取栓时控制血压也成为新的课题。

为什么高血压会引起卒中？而且不仅引起脑出血，还引起脑缺血？有人用通用机制来解释高血压引起卒中的现象，包括脑血管壁的炎症反应，氧化反应和机械性的压力反射。

有人以高压为核心来推测高血压造成卒中的机理，认为压力造成脑血管内皮细胞损伤，出现血管通透性增加，甚至脑水肿。内皮细胞损伤诱导血栓形成，造成脑缺血。高血压加速血管硬化，造成大动脉狭窄，心脏扩大，心律失常，增加心源性和颈动脉栓子脱落。血管内皮细胞和平滑肌层的损伤使血管舒张功能减退，自主调节功能下降，容易导致脑出血甚至蛛网膜下腔出血。另外小血管阻力增加，影响侧支循环，可能闭塞小动脉出现腔隙性卒中。

作为学者，总是心存疑虑，为什么高血压对脑血管有偏爱？在一项报道中，控制血压对冠状动脉发病率的减少（14%）远不如对卒中发病率的减少（42%）。而理论上冠状动脉硬化与脑血管硬化的病理生理变化几乎是一样的。

看来脑血管远远复杂于心血管。

高血压与卒中的渊源像是宋人秦观的《南乡子》：

妙手写徽真，水剪双眸点绛唇。

疑是昔年窥宋玉，东邻，只露墙头一半身。

往事已酸辛，谁记当年翠黛颦？

尽道有些堪恨处，无情，任是无情也动人。

可惜现在的转化卒中研究，绝大多数实验室使用正常血压的动物模型，极少有人使用高血压动物，因此现有的高血压导致卒中的很多机理都处于“只露墙头一半身”的推理状态。

高血压往往是慢性的，造成慢性血管损伤，然后卒中时伴有急性高血压发作。动物实验上很难模仿这些临床表现和病理改变。因此，现在对高血压引起卒中的理解几乎都来自临床观察、尸检报告和影像发现。但是这些研究无法进一步深入，不能解释为什么高血压对卒中/脑血管情有独钟（图12）。