白细胞和中性粒细胞/淋巴细胞比率与静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的预后关系

陈琼，凌文通，韩登科

在中国急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是导致死亡和瘫痪的主要原因，给社会和家庭造成巨大的经济负担[1]。目前AIS治疗指南指出在发病4.5 h内进行重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）是治疗急性脑梗死的金标准，恢复梗死局部血流再灌注，挽救缺血半暗带[2]。但溶栓治疗并发症的发生，如症状性蛛网膜下腔出血、神经功能恶化和不良预后都缺乏可靠的预测指标，在治疗前预测因素评估治疗的安全和选择显得尤为重要。中性粒细胞与淋巴细胞比例（Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR）是临床炎症类型判断的简单标志物，通过白细胞（white blood cell，WBC）计数能够轻松得到，最近NLR比率被认为是一个简单易得的预测AIS预后的标志物[3]，目前还未见WBC和NLR在IVT治疗AIS中应用的研究报道，因此本研究对WBC和NLR在静脉溶栓治疗AIS的患者回顾性分析，探讨其是否可作为IVT治疗不良预后的预测标志物。

收集2015年2月至2016年8月我院神经内科收治进行IVT治疗的AIS患者49例为IVT组，男27例，女22例；平均年龄（62.53±11.07）岁。入选标准：年龄＞18岁，CT诊断为缺血性脑梗死，发病时间在4.5 h内。排除标准：明显的头部外伤或3月内再发卒中，蛛网膜下腔出血，颅内出血史，最近有颅内或脊柱内手术，收缩压＞185 mmHg或舒张压＞110 mmHg，有活动性出血，血糖低于2.7 mmol/L，CT显示多发梗死灶（低密度＞1/3脑半球），治疗前后有明确感染灶和表现者，拒绝参与者。另选择健康对照50例为对照组，男27例，女23例；平均年龄（46.66±11.16）岁。2组性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

IVT组在发病4.5 h内接受阿普替酶（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg）治疗，10%的首次剂量在1 min内给药，剩下的在60 min内静脉滴注完成[2]。常规给予清除氧自由基、改善脑循环代谢、抗动脉硬化等治疗。溶栓后24 h进行头颅CT扫描，除外脑出血者给予阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治疗。

采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评估卒中严重程度，治疗前和出院时再次进行NIHSS评分。所有患者在治疗24 h后进行CT或MRI检查，症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）作为第二终点，死亡作为第一终点。入院时在进行IVT治疗前采集的血液样本进行实验室检测，包括甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、WBC、NLR、血小板（blood platelet，PLT）、血小板平均 体积（mean platelet volume，MPV）和同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）。

IVT组的HCY、WBC、NLR较对照组的差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。血清参数与AIS临床预后指标的相关性结果，HCY与住院天数、入院NIHSS评分、出院NIHSS评分、出血发生率和死亡率无相关性（P＞0.05）。WBC和NLR与出院NIHSS评分（P：0.003,0.007）、出血发生率（P：0.001,0.037）、死亡率（P：0.016，0.028）具有相关性，见表2。IVT组入院 NIHSS评分为（7.75±3.76）分，出院时的NIHSS评分为（3.36±1.04）分，有显著性差异（P＜0.001）；发病到治疗时间为（2.43±0.74）d，住院天数为（13.93±9.31）d。根据出血率的ROC曲线（图1A）得到，WBC的曲线下面积为0.952（0.891，1.013），P=0.001；NLR的曲线下面积为0.784（0.039，0.580），P=0.039；预测出血的cut-off值，WBC：9.38（1，0.409）NLR：3.63（0.800，0.409）。根据死亡率得到的AUC曲线（图1B），WBC的曲线下面积为1（1，1），P=0.000；NLR的曲线下面积为0.957（0.900，1.051），P=0.030；预测死亡的cut-off值：WBC 9.35（1，0.489），NLR 3.38（1，0.468）。

AIS涉及酸中毒、生物能量衰竭、细胞内钙含量增加、补体激活、血脑屏障破坏和WBC浸润等多种复杂的病理生理过程。AIS发生时脑缺血缺氧导致神经元细胞坏死及活性氧自由基产生，促使炎性细胞大量激活，炎症介质释放入血，触发一系列炎症级联反应，导致全身性炎症反应。这些过程共同导致WBC、中性粒细胞数升高。NLR作为一个新型的炎症指标，综合了中性粒细胞非特异性炎症反应与淋巴细胞调控免疫信息的作用，能客观地反映机体的炎症状态[4]。脑梗死初期外周血中性粒细胞升高可能有助于推测脑梗死可能的发生时间及严重程度[5]。Imtiaz等[6]的研究指出亚洲人群中NLR作为全身炎症的测量指标评估慢性疾病。炎症在动脉粥样硬化进展中具有重要作用[7]。WBC计数与慢性动脉粥样硬化斑块有关[8]，WBC参与斑块不稳定，诱导急性血栓事件的发生[9]。研究表明WBC作卒中及其亚型的危险因素[10]。本研究发现NLR和WBC可作为新的非侵入性标志物预测AIS静脉溶栓治疗预后的非侵入性标志物，研究结果表明WBC和NLR在AIS患者中高表达，预测出血的cut-off值WBC为9.38，NLR为3.63。预测死亡的cut-off值WBC为9.35，NLR为3.38。近年NLR证实在结直肠癌患者和冠心病中对预后具有预测作用[11]，在非ST段抬高的心梗患者中NLR是近期和远期预后的预测因子[12]，AIS患者NLR高于TIA患者和对照组，其病理机制可能与冠脉综合症血管梗死的机制一样。本研究发现发生溶栓出血并发症和死亡病例的患者WBC和NLR比例高于未出血患者和存活患者。可能的机制是这些生物标志物，特别是WBC和NLR参与动脉粥样硬化卒中的病理过程，导致炎症反应的发生。NLR的cut-off值是3.63，也许可以作为预测静脉溶栓治疗AIS患者不良预后的标志物。

图1 ROC曲线

表1 2组临床资料比较（±s）

表1 2组临床资料比较（±s）

组别对照组IVT组P值例数50 49 HCY/(μmol/L)7.75±2.01 12.54±3.05 0.000 TC/(mmol/L)5.15±0.93 4.51±0.95 0.316 TG/(mmol/L)1.45±0.76 1.30±0.76 0.186 WBC/(×109/L)6.66±1.34 9.31±2.85 0.001 NLR 1.94±0.56 5.69±3.27 0.000 PLT/(×109/L)262.56±60.14 224.24±89.80 0.260 MPV/fL 10.32±0.93 10.41±0.76 0.521

表2 IVT组血清参数与AIS临床预后指标的相关性

HCY是AIS发生和发展的主要危险因素之一，与其损伤血管内皮，破坏颅内微血管渗透性，导致内皮功能失调、弹性结构损伤、颅内动脉和微血管基底层损伤[13]。HCY水平与出血量相关[14]，高HCY与AIS患者在IVT治疗后的不良预后有关，与sICH相关[15]。有研究得到在rt-PA治疗后HCY与出血转化和预后无关[16]，本研究发现在rt-PA治疗后HCY与出血转化和不良预后均无关，可能与选取的病例HCY水平升高不大有关，可扩大样本量及对高HCY病例研究验证。

综上所述，白细胞和中性粒细胞升高是AIS的独立危险因素，本研究首次报道WBC和NLR可作为预测IVT治疗AIS患者的出血转化和不良预后中的预测指标，为AIS危险因素干预和IVT治疗提供了科学依据，但本研究为单中心回顾性研究，选择性偏倚不可避免，还需进一步研究扩大样本量，及对远期预后进行追踪。