恩替卡韦联合拉米夫定对改善耐干扰素药物乙肝患者肝纤维化水平的效果

梁 骏 龚国忠

(中南大学湘雅二医院感染科，湖南 长沙 410011)

乙型肝炎(HBV)是我国常见的传染病，长期迁延则发展成肝纤维化，进一步形成肝硬化肝癌等。干扰素(IFN)是一种临床常用的抗病毒剂，对多种病毒感染性疾病，尤其是HBV具有很好的治疗作用。长期应用IFN后，尤其是机体免疫功能较差的患者会发生耐药现象。目前临床应用抗病毒药物和IFN联合治疗，但也会引起部分患者发生耐药，本文拟分析在IFN治疗的基础上并用恩替卡韦联合拉米夫定的治疗效果。

1 资料与方法

1.1临床资料 前瞻性收集以IFN耐药性乙肝纤维化就诊于中南大学湘雅二医院的90例患者，男65例，女25例，年龄50～71岁，平均(59.4±7.8)岁，其中50～54岁36例，55～59岁28例，60～64岁16例，65～71岁10例。病程0.83～5.75年，中位病程2.5年。其中0.5～2.4年24例，2.5～4.9年31例，≥5.0年35例。随机分为联合治疗组30例，男14例，女16例，平均年(55.8±5.4)岁；INF治疗组30例，男15例，女15例，平均年龄(56.9±6.1)岁；INF+恩替卡韦组30例，男12例，女18例，平均年龄(54.1±3.1)岁。入院治疗前，完善患者肝功能、肝纤维化、肝脏活检等检查，并根据患者的肝功能情况进行终末期肝病模型(MELD)评分。本研究接受医院伦理委员会审查并由患者签署知情同意书。纳入标准：(1)符合2000年9月第十次全国病毒性肝炎会议修订的诊断标准〔1〕；(2)单纯HBV感染；(3)乙肝表面抗原(HBsAg)阳性。排除标准：(1)合并甲型、丙型、戊型肝炎病毒重叠感染者；(2)合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者；(3)酒精性、药物性、自身免疫性肝病；(4)已接受肝脏移植者；(5)出凝血机制功能异常；(6)合并精神障碍；(7)患者及家属不能配合。

1.2方法 (1)肝功能检测：抽取静脉无菌全血4 ml，使用罗氏全自动生化分析仪检测患者谷丙转氨酶(ALT)、血清总胆红素(TBIL)、谷氨酰转移酶(GGT)、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)、血清肌酐等。(2)使用罗氏cobase601自动酶联荧光免疫分析仪和配套试剂对患者血清透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原纤维(Ⅳ-C)、血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层黏连蛋白(LN)进行定量检测。(3)MELD评分〔2〕=3.8×ln(TBIL mg/dl)+11.2×lnINR+9.6×ln(血清肌酐mg/dl)+6.4×病因(胆汁性或酒精性所致的肝炎为0分，其他原因导致肝炎计1分)。(4)治疗方案：联合治疗组给予恩替卡韦片(商品名：博路定，0.5 mg，1次/d)+拉米夫定(商品名：贺普丁，0.1 g，1次/d)+IFNα-2b(商品名：安达芬500万U肌肉注射隔天 1次，共24 w)；IFN治疗组：IFNα-2b(肌肉注射隔天1次，共24 w)；IFN+恩替卡韦组：给予IFNα-2b(肌肉注射隔天1次，共24 w)+拉米夫定(0.1 g，1次/d)。治疗24 w后，比较3组治疗前后的各项指标。

1.3统计学方法 采用SPSS20.0软件进行方差分析、χ2检验及Fisher法。

2 结 果

2.1治疗前后3组肝功能及肝纤维化指标比较 治疗后，联合治疗组、IFN+恩替卡韦组肝功能，肝纤维化指标均明显好转，且联合治疗组治疗效果更好，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后3组各指标差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 治疗前后3组肝功能指标比较

2.2治疗前后3组MELD评分比较 治疗后，联合治疗组与IFN+恩替卡韦组MELD评分明显下降，且联合治疗组明显低于IFN治疗组和INF+恩替卡韦组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后3组MELD评分比较分,n=30)

与联合治疗组比较：1)P<0.05

3 讨 论

肝纤维化是以大量肝细胞坏死，胶原纤维增多，假小叶形成为主要病理特点的肝脏疾病，严重的肝纤维化可以造成进行性肝衰竭，甚至造成患者死亡〔1～3〕。既往使用IFNα〔4〕治疗肝纤维化，临床发现长期使用可以发生IFN耐受的现象。因为IFN本身并不能阻断体内HBV的复制，而需要通过调动特异性和非特异性免疫细胞发挥功能。HBV是一种DNA病毒，一般认为DNA病毒在复制过程中发生变异的概率(1∶10 000)远小于RNA病毒(1∶1 000)〔5〕。以往研究认为，HBsAg的亲水区氨基酸突变后，如G145R可以导致HBV躲过宿主免疫监控，发生免疫逃逸〔6〕，从而躲避免疫细胞的监视，避免自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的杀伤作用。此外，HBsAg糖基化突变也是其中一个原因〔7〕。

本研究发现，在IFN治疗基础上，联合应用抗病毒药物恩替卡韦联合拉米夫定可以明显改善肝功能，降低纤维化水平，并改善MELD评分，降低HBV的转录和复制，延缓病情的发展。这是由于在IFN基础上，联合使用抗病毒药物，可以特异性阻断HBV复制，而不是单单通过增强宿主细胞的细胞免疫监视功能发挥作用〔5，8，9〕。恩替卡韦可以抑制HBV多聚酶，并通过磷酸化，形成其活性形式三磷酸盐，可以与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷发生竞争抑制，从而抑制HBV多聚酶的启动活性、前基因组mRNA逆转录负链合成及HBV DNA正链的合成三种主要的生物学功能，从而抑制HBV复制〔10〕。尤其在长期应用拉米夫定治疗的患者会造成病毒DNA编码的DNA聚合酶基因序列发生变异〔11〕。联合使用恩替卡韦对抑制HBV的复制具有很好的药理学作用〔12～14〕。

综上，恩替卡韦联合拉米夫定对改善耐INF药物的HBV患者肝功能和肝纤维化水平具有很好的临床疗效。