肝硬化断流术后门静脉血栓发生时期对预后的影响

陆申新，陈世耀,4，王 剑，胡国华，丁 红

复旦大学附属中山医院 1.消化内科； 2.普外科； 3.超声诊断科，上海200032； 4.复旦大学循证医学中心

门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)在临床上的表现轻重不一、各不相同，多数在出现并发症前无明显症状。当肝硬化患者出现PVT时，随着血栓的进展，肝功能也有下降，门脉高压更为严重，同时门脉高压相关的并发症如腹水、静脉曲张破裂出血等失代偿的现象也更为频繁，同时PVT可能加速肝硬化的进程且使肝移植更加困难[1-2]。在肝硬化门脉高压的患者中，已有PVT的患者预后更差，治疗后发生再出血的概率较无PVT的患者更高[3]；且有研究[4]认为，PVT是急性食管静脉曲张出血治疗失败的独立危险因素。由于其非特异性的临床表现及对患者预后的不良影响，早期给予恰当的处理很重要[5]。脾切断流术后短期PVT的发生率为4.8%～51.5%[6-9]，但目前的研究普遍样本量较小，且关于脾切断流术后PVT长期发生情况的研究较为缺乏。

本研究回顾性收集数据以探究肝硬化脾切除术后不同类型血栓患者预后的影响，以期为临床对于血栓进行早期防治提供参考。

1 资料与方法

1.1入选标准收集2008年1月1日至2014年12月20日于我院普外科住院行断流手术预防食管静脉曲张再次破裂出血的18岁以上肝硬化门脉高压患者。纳入其中所有术后发生门脉血栓(包括围手术期血栓和随访期间血栓)的患者。

1.2排除标准(1)年龄<18岁；(2)非肝硬化患者；(3)既往已行脾脏切除、脾栓塞及分流手术(包括外科分流及TIPS手术)的患者；(4)未行手术者、因腹腔粘连严重未成功断流者；(5)术后因血管结扎不当导致腹腔内出血再次手术的患者；(6)急诊行断流手术的患者；(7)缺乏术前或围手术期门脉影像学信息的患者；(8)术前已发现门脉血栓的患者；(9)围手术期死亡的患者；(10)合并有肝癌或其他恶性肿瘤的患者；(11)无消化道出血史；(12)出院后即失访的患者。

1.3诊断和定义(1)肝硬化：根据影像学检查结果及手术时肝脏活检病理所得结果诊断，肝硬化类型以病理结果结合既往病史及实验室检查明确；(2)PVT：发生于门静脉主干、左支、右支、脾静脉或肠系膜上静脉的血栓，包括完全性和不完全性；根据超声、CTA或MRA的报告进行诊断，若同时进行了其中二项或全部检查，则其中只要有一个报告有血栓则认为有门静脉血栓。血栓患者若同时合并了肝肿瘤均进行了磁共振检查以排除癌栓；(3)围手术期血栓：术后第7天进行常规门脉彩超检查时发现的血栓；(4)围手术期死亡：死亡发生于术后第1周；若患者因术后并发症导致第1周仍未出院，则在与本次手术相关的并发症治疗完成，患者可以出院以前发生的死亡也认为是围手术期死亡；(5)食管静脉曲张程度：根据2009年中华医学会消化内镜学分会食管胃静脉曲张学组指定的“消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范”[10]根据内镜下表现将食管静脉曲张分为轻、中、重三级。

脾脏体积：脾脏体积=30+0.58(长度×宽度×厚度)[11]，其中脾脏的长度、宽度、厚度选用术后脾脏病理标本所量得的数值；(6)再出血：患者在随访期间发生的上消化道出血事件，包括呕血、黑便或两者都有。

1.4数据收集按纳入及排除标准对患者进行回顾性的信息收集，并对其进行随访，随访时间截至2015年10月16日。患者术前及围手术期相关的病史、体格检查、影像学资料及实验室检查通过查阅医院的电子病历系统及档案室的纸质档案资料回顾性收集，缺失或不确定的项目通过电话询问尽量补齐。通过电话、查阅全院电子病历系统及死亡名单，随访收集患者出院后的血栓发生情况、计算手术后不同时期PVT的发生率；患者于术后第7天，第6个月行门脉系统的影像学检查，之后每6个月检查1次。

1.5统计学处理采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，累积发生风险使用Kaplan-Meier法描述，采用Log-Rank法进行生存曲线的统计学检验。对影响血栓患者再出血情况进行单因素分析，纳入P<0.2的单因素，运用多因素分析方法Cox回归进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者纳入情况2008年1月1日至2014年12月20日因门脉高压并行断流手术入住我院普外科的患者共289例；根据排除标准排除165例：其中<18岁2例，未行手术3例，未成功断流6例，非肝硬化10例(包括6例胰腺占位，1例特发性门脉高压，3例布加综合征)，恶性肿瘤24例(包括16例肝癌，2例直肠癌，1例结肠癌，2例乳腺癌，1例睾丸癌，1例肺癌，1例肾癌)，既往已因外伤切脾3例，既往已行脾动脉栓塞术5例，急诊行断流手术3例，术后因腹腔内出血开腹重新结扎血管3例，术前已有PVT 3例，缺少围手术期PVT信息20例，缺乏重要的一般资料及基本信息23例，围手术期即死亡3例，既往无消化道出血史9例，出院后即失访者21例。剩余124例中，有61例于围手术期发生血栓；而围手术期未发生血栓的63例中，有21例在出院后随访过程中发生血栓，42例在随访期间未发生血栓。最终纳入所有发生血栓的82例。具体纳入流程如图1所示。

2.2患者的基本情况入选的82例患者男54例(65.9%)，女28例(34.1%)，年龄18～73岁，平均年龄49.5岁。在肝硬化病因上，56例(68.3%)为乙肝后肝硬化，1例(1.2%)为酒精性肝硬化，1例(1.2%)为血吸虫肝硬化，6例(7.3%)为混合原因性肝硬化(其中3例为乙肝+酒精性肝硬化，2例为乙肝+血吸虫性肝硬化，1例为酒精+血吸虫性肝硬化)，3例(3.7%)为原发性胆汁性肝硬化，2例(2.4%)为自身免疫性肝硬化，1例(1.2%)为药物性肝硬化，12例(14.6%)为隐源性肝硬化。肝功能情况方面，Child-Pugh分级A级的患者有69例(84.2%)，B级的患者有12例(14.6%)，C级的患者有1例(1.2%)。所有的患者本次入院后接受的术式如下：67例(81.7%)为脾切除+联合断流，15例(18.3%)为脾切除+贲门周围血管离断术。

图1 研究流程 Fig 1 Flow chart

2.3血栓的处理及患者再治疗情况所有发生血栓的患者在发现血栓后口服阿司匹林及双嘧达莫进行抗血小板治疗，直至血栓发生完全再通后停药。共有5例患者在手术后接受抗凝治疗。其中4例为围手术期发生血栓的患者，4例患者均未在随访过程中发生再出血，均存活。另有1例接受抗凝治疗的患者为随访期间发现血栓的患者，该患者因广泛PVT相关肠坏死死亡。围手术期血栓的患者中，共有9例在手术后接受了内镜下治疗，其中6例未发生再出血，3例为再出血后行内镜治疗，内镜治疗后未再发生出血；随访期间发生血栓的患者中，有10例在手术后接受了内镜下治疗，其中4例未发生再出血，3例于出血后行内镜治疗，内镜治疗后未再发生出血，其余3例为内镜治疗后仍发生了消化道出血。

2.4围手术期血栓与随访期间血栓对再出血的影响根据不同的血栓发生时期分为围手术期血栓(中位随访时间46.77个月)及随访期间血栓(中位随访时间37.7个月)。术后随访期间血栓患者的再出血率47.6%(10/21)与围手术期即发现血栓患者的再出血率9.8%(6/61)经Log-Rank检验比较，差异有统计学意义(P<0.001，见图2)。而除血栓发生的不同时期外，年龄、腹部手术史、活化部分凝血活酶时间、糖尿病、胃底有无静脉曲张、是否累及门静脉、是否累及脾静脉于单因素分析中差异有统计学意义(P<0.2，见表1)。将上述因素与是否为随访期间血栓共同纳入多因素Cox回归分析，最终发现除随访期间血栓的患者再出血较围手术期血栓患者更高外，年龄也是一个影响患者再出血的因素(见表2)。

图2 围手术期血栓与随访期间血栓对再出血影响的差异 Fig 2 Differences between the perioperative PVT and the follow-up PVT in the effect on rebleeding rate

表1 影响血栓患者再出血情况的单因素分析Tab 1 Univariate analysis of factors affecting rebleeding

续表1

表2 影响血栓患者再出血情况多因素分析Tab 2 Multivariate analysis of factors affecting rebleeding

2.5围手术期血栓与随访期间血栓对生存情况的影响随访期间发生血栓的死亡率9.5%(2/21)与围手术期血栓的死亡率8.2%(5/61)相比，差异无统计学意义(P=0.755，见图3)。其中随访期间发生血栓患者的死亡原因分别为PVT导致广泛性肠坏死1例，肝衰竭1例；而围手术期发生血栓患者的死亡原因分别为脑出血1例，再出血2例，肝衰竭2例。

图3 围手术期血栓与随访期间血栓对死亡率影响的差异 Fig 3 Differences between the perioperative PVT and the follow-up PVT in the effect on mortality rate

3 讨论

在肝硬化门脉高压患者中，已有PVT的患者预后更差，治疗后发生再出血的概率较无PVT的患者更高[3]。既往研究中，肝硬化脾切除术后门静脉系统的血栓发生率为30.1%～47.8%[12-13]，其中术后发现无症状血栓距手术的中位时间为6 d(3～11 d)[12]。本研究中82例患者中有61例(74.4%)的血栓发生于术后第7天，与既往的研究相符。既往有学者认为，脾切除术后的患者PVT的发病率提高是由于手术操作造成的而不是脾切除本身造成的[7,12]，而随访期间发生的血栓受手术本身的影响较小，其血栓的发生主要受到肝硬化本身对于患者体内抗凝-促凝系统的影响，因此相对于围手术期血栓患者随访期间血栓的发生情况更接近普通的肝硬化患者。

本研究中术后随访期间血栓这一组患者的再出血率47.6%(10/21)与围手术期即发现血栓患者的再出血率9.8%(6/61)相比明显升高(P<0.001)，同时在多因素分析中这两组患者的再出血率差异有统计学意义，考虑可能的原因主要为两种血栓的性质不同，同时围手术期血栓有一部分患者发生了再通可能也有一定的影响。除了不同的血栓对于再出血率有影响外，在多因素分析中年龄是另一个影响再出血率的危险因素，既往也有研究认为年龄与肝硬化患者的预后有关[14-15]，考虑年龄越大的患者肝脏储备功能更差，同时其他合并症较多，对于手术的耐受程度也较年轻人更差，从而对再出血率产生一定的影响。

本研究中围手术期血栓的死亡率与随访期间血栓的死亡率差异无统计学意义。一方面考虑大部分血栓患者为部分栓塞，血栓对于门脉系统血流的影响相对完全栓塞的患者较小，从而对于肝脏灌注的影响较小所致。此外，部分患者在手术后随访期间还进行了内镜下治疗。围手术期血栓的患者中，共有9例在手术后接受了内镜下治疗，其中6例未发生再出血，3例为再出血后行内镜治疗，内镜治疗后未再发生出血；而随访期间发生血栓的患者中，有10例在手术后接受了内镜下治疗，其中4例未发生再出血，3例于出血后行内镜治疗，内镜治疗后未再发生出血，3例于内镜治疗后仍发生了消化道出血。虽然在Cox回归分析中，术后是否接受内镜下治疗对于再出血情况并无影响，但发现不论是围手术期血栓还是随访期间血栓的患者，所有再出血后接受内镜下治疗的患者在接受内镜治疗后均未发生再次出血，这种治疗的转换可能对预后产生一定的影响。

本研究存在一些不足：(1)该研究为回顾性研究，存在一定的回忆偏倚；且未能对患者随访期间的血栓检查频率及检查方式进行规范，大多数患者使用超声进行诊断，可能对于肠系膜上静脉血栓的准确性产生影响；(2)该研究样本量较小，且为单中心研究，因此对于结论的可推广性有一定的影响。

因此，本研究存在一定的局限性，有待今后多中心、前瞻性、大样本量的研究进行验证；对于随访期间血栓的患者，应当加强随访，必要时及时内镜下治疗进行再出血预防。肝硬化患者断流手术后长期随访期间发生门脉血栓的患者术后的再出血率高于围手术期发生血栓的患者，而死亡率差异无统计学意义。