心脏舒张功能不全对肝硬化门脉高压患者预后的影响

简佑容， 陈世耀

复旦大学附属中山医院消化科，复旦大学循证医学中心，上海 200032

对于肝硬化患者，舒张松弛异常是肝硬化性心肌病特征表现之一，是常见的并发症，发生率为40%～50%，以轻度为主。舒张功能不全以左心室松弛异常、舒张末压力增高、心房至心室晚期充盈时间延长为特征。关于肝硬化心脏舒张功能研究大多数是针对肝移植、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)围手术期，而对于未实施手术干预的肝硬化患者，舒张功能不全与预后的相关性还无确切的定论。有些研究证实，舒张功能不全与腹水的发展、肝肾综合征、循环功能异常、不良预后相关。然而其他研究却得出舒张功能不全的发生与预后并不相关，而肝功能严重程度、血流动力学指标与预后相关。此研究旨在探究舒张功能不全对肝硬化门脉高压患者全临床事件发生的影响，从而分析舒张功能不全与预后的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2017年2月至2017年9月在中山医院消化科住院的肝硬化门脉高压患者，肝硬化的诊断基于临床表现、实验室检查、影像学检查、内镜或肝脏组织病理学检查。门脉高压是一组由门静脉压力持久增高引起的症候群，可由门静脉血流障碍和(或)血流量增加所引起。排除标准：心脏瓣膜病、缺血性心脏病、呼吸系统疾病、高血压、糖尿病、严重感染、近期(<6个月)酗酒、服用影响心功能和循环功能指标的药物、原发性肝癌。

1.2基线资料收集记录人口学和临床数据，包括年龄、性别、肝硬化病因、心率(HR)、平均动脉压(MAP)、静脉曲张出血次数及治疗情况、肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)。入院当天或第2天清晨，抽取静脉血送实验室检测(血常规、肝肾功能、出凝血功能、心肌标志物)，并计算Child-Pugh和MELD评分。入院第2天行心电图检查，采用传统的心电图仪(Inno-12-U)记录，用Bazett公式校正QT间期。入院前后1周内行组织多普勒超声心动图检测(Philips IE33，探头型号S5-1，探头频率1～5 MHz)。测量时，患者取左侧卧位，根据美国心超委员会推荐的方法，经胸骨旁长短轴和心尖四腔切面测量。测量指标包括：左房内径(LAD)、主动脉根部内径(AORD)、左室收缩末、舒张末内径(LVSDD、LVEDD)、室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)。左室射血分数(LVEF%)是在心尖四腔切面下用改良的Simpson法计算，LVEF%≥55%被认为是收缩功能正常。肺动脉收缩压(PASP)是由三尖瓣收缩期压力梯度加上 5～15 mmHg计算得来。将取样容量置于二尖瓣口近瓣尖处，使声束与瓣口血流方向平行，获取脉冲多普勒数据，包含以下参数：舒张早期充盈峰值速度(E峰)、在心房收缩时舒张晚期充盈峰值速度(A峰)、E/A比值(E/A)和E峰衰减时间(DT)。组织多普勒成像用于检测在舒张期二尖瓣环室间隔和侧壁的心肌运动速度，得到分别在早期和心房收缩时期的峰值速度(E′和A′)，并计算得出E′/A′比值。根据2011年发表的组织多普勒评估肝硬化静息时心功能不全标准定义舒张功能不全[1]，并基于二尖瓣流入多普勒参数和舒张期心肌速度(E′和A′)分为4种严重程度。储存所有心超指标，由1名有经验的心超医师分析。

1.3随访时间及终点纳入研究患者预期随访6～12个月，分别于1、3、9个月进行电话随访，6、12个月进行门诊随访。随访终点事件定义为全临床事件发生(死亡、再出血、肝衰竭、感染、肝肾综合征、肝性脑病、肝移植)。

2 结果

2.1一般资料本研究纳入患者98例，男64例，女34例，男女比例为1.9∶1，年龄(52.9±10.8)岁(29～70岁)；静脉曲张出血次数为1(0～8)次，HVPG 为(15.2±7.3)mmHg；肝硬化病因:慢性乙型病毒性肝炎58例(59.2%)，丙型病毒性肝炎1例(1.0%)，酒精性11例(11.2%)、隐源性7例(7.1%)、血吸虫病7例(7.1%)、自身免疫性肝病5例(5.1%)、混合性5例(5.1%)、脂肪肝1例(1.0%)、其他3例(3.1%)；Child-Pugh评分为6(5～12)分，其中A级为56例(57.1%)、B级为37例(37.8%)、C级为5例(5.1%)，MELD评分为9.0(0～28.2)分。

2.2舒张功能正常组与异常组基本资料比较98例患者中58例(59.2%)诊断为舒张功能不全(异常组)，与舒张功能正常组相比，异常组年龄更大(P=0.000)、HR更快(P=0.035)、心肌钙蛋白(cTnT)更高(P=0.015)、QTc更长(P=0.031)、IVST更大(P=0.012)、LVPWT更大(P=0.020),差异均有统计学意义。其他指标，如Child-Pugh、MELD评分、血流动力学指标(MAP)和代表左室收缩功能(LVEF%等)差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.3全临床事件发生情况截至随访终点时间(2018年1月31日)，4例(4.1%)患者失访，3例(3.1%)患者死亡，都发生在异常组，主要死因为肝功能衰竭，合并多器官功能衰竭。其他全临床事件发生包括消化道出血17例(17.3%)、感染11例(11.2%)、肝衰竭3例(3.1%)、肝性脑病5例(5.1%)、肝肾综合征3例(3.1%)、肝移植1例(1.0%)。异常组与正常组全临床事件发生率(χ2=0.083，P=0.773)、消化道再出血(χ2=1.252，P=0.263)差异无统计学意义(见表2)。

表1 舒张功能正常组与异常组基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data of normal and abnormal diastolic function groups

表2 肝硬化门脉高压患者全临床事件分析Tab 2 Analysis of clinical events in patients with cirrhosis and portal hypertension 比例/%

注：P值为正常组与异常组比较。“—”：由于数据太少，未做比较。

2.4舒张功能不全对全临床事件发生的影响异常组累计未发生全临床事件率为38.7%，正常组累计未发生全临床事件率为40.4%(Log-Rank=0.604)，差异无统计学意义(P>0.05)，尚不能认为舒张功能不全对肝硬化患者全临床事件发生有不良的影响(见图1)。

2.5全临床事件发生的多因素Cox比例风险分析将年龄、HVPG、心率、MAP、Alb、MELD、NT-proBNP、LAD、LVDD代入Cox比例风险模型，校正其余因素后，结果得出HVPG(HR=1.148，95%CI：1.066～1.237，P<0.001)、心率(HR=1.097，95%CI：1.003～1.201，P<0.05)、NT-proBNP(HR=1.002，95%CI：1.000～1.003，P<0.05)是影响全临床事件发生的独立危险因素(见表3)。只将心血管相关指标(心率、MAP、NT-proBNP、LAD、LVDD)代入Cox比例风险模型，发现心率(HR=1.055，95%CI：1.004～1.108，P<0.05)、NT-proBNP(HR=1.001，95%CI：1.000～1.002，P<0.05)是全临床事件发生的独立危险因素(见表4)。

图1 LVDD对全临床事件发生的影响Fig 1 The effect of LVDD on the occurrence of clinical events

表3 全临床事件发生的多因素Cox风险比例分析Tab 3 Multivariate Cox risk proportional analysis of clinical events

表4 全临床事件发生的心血管因素Cox风险比例分析Tab 4 Analysis of Cox risk ratio of cardiovascular factors in all clinical events

3 讨论

已有不少研究关注了TIPS和肝移植围手术期心脏舒张功能状态变化和对预后的影响，然而针对未实施手术的肝硬化患者，近年来也有部分学者展开了关于心脏舒张功能和预后相关性的研究，但结论却众说纷纭。KARAGIANNAKIS等[2]对45例肝硬化患者随访了2年，发现左心室舒张功能不全(LVDD)组预后更差，且LVDD的发生是死亡独立的危险因素。RUZ-DEL-RBOL等[3]研究证实,舒张功能不全与肝肾综合征、循环功能异常、不良预后有关，并得出舒张功能严重程度(E/e’)是预后独立的预测因素。ALEXOPOULOU等[4]研究只得出舒张功能不全与不良预后相关的趋势，而年龄、MELD评分、血钠是预后的危险因素。然而，有些研究显示，LVDD与预后无关，而肝功能严重程度、年龄、血流动力学指标与预后密切相关。近来，CESARI等[5]对115例肝硬化患者随访了至少6年，得出3种诊断标准LVDD与预后并无相关性，除外MELD评分，年龄、左心房大小、体表面积是死亡的预测因素；而只对心血管指标进行多因素分析时，E/e’、心率、平均动脉压和不良预后有关，支持本研究得出心率是与预后相关的心血管因素的结果。

相比以往的研究，本研究的研究对象选择的是肝硬化门脉高压拟行内镜下治疗的住院患者，舒张功能不全的诊断标准采用的是2011年发表的组织多普勒评估肝硬化静息时心功能不全的标准[1]，考虑随访时间较短、死亡率太低影响结果的解释，因而研究终点选择的是全临床事件发生，而事件是与预后密切相关的并发症。

本研究虽然随访时间较短，中位随访时间为8个月，但全临床事件发生较为频繁，并且消化道再出血发生率最高，而死亡原因主要为肝功能衰竭，尚不能认为LVDD发生与不良的预后有显著的相关性，和大多数随访1年左右的研究结果一致[6-8]。

HVPG、心率、心房钠尿肽前体是全临床事件发生的独立危险因素。HVPG作为门脉压力的金标准，HVPG≥10 mmHg诊断临床显著门脉高压时，意味着并发症发生风险增加，HVPG≥12 mmHg提示静脉曲张破裂出血的可能。BERZIGOTTI等[9]纳入临床显著门脉高压未治疗的肝硬化患者，随访时间(28±20)个月，得出HVPG对于进展成失代偿和死亡有着独立的预测价值，最佳临界值为16 mmHg。对于失代偿期肝硬化患者，HVPG能够预测长期死亡率[10]，甚至还优于MELD、MELD-Na[11]。

肝硬化患者中可以检测到血浆脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)升高，可能提示心功能不全。KUMBASAR等[12]以慢性肝炎为对照组，证实非酒精肝硬化患者中NT-proBNP是心功能不全的重要指标，且与Child-Pugh分级一致。国内相关研究[13]证实，肝硬化患者proBNP高于健康体检者，并与心电图改变(QTc、QTd、QTcd和Pd)相关，得出血浆proBNP水平能够较好地预测肝硬化性心肌病。PIMENTA等[14]证实对于住院的失代偿期肝硬化患者BNP是进展期肝硬化中期生存的独立预测因素，并建议其应用于失代偿期肝硬化的风险分层。ZHAO等[15]进行回顾性观察性研究得出肝硬化患者pro-BNP和高敏TnT与肝功能严重程度和住院死亡显著相关。

并未发现任何心超指标与全临床事件的发生相关，与SAMPAIO等[7]研究结果相似，其研究旨在评估心脏收缩和舒张功能对于6个月中期预后的影响，却只发现Child-Pugh>10分和平均动脉压低于中位数是死亡独立的预测因子，而未发现任何心超参数能够预测死亡。