补气活血中药对糖尿病周围神经病患者神经传导速度和氧化应激能力的影响

秦保锋，翁伟力，朱旭莹，章丽琼，张红智

1. 上海中医药大学附属曙光医院神经内科，上海 201203 2. 上海中医药大学附属曙光医院内分泌科，上海 201203

随着人们饮食习惯的改变，糖尿病患者逐年增多[1]。糖尿病已成为影响人类健康的常见代谢性疾病之一，可引起心、脑、肾等器官功能障碍；并且随着患病时间的延长，糖尿病并发症日益显现，严重威胁人类的健康。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是较为严重的糖尿病并发症之一，主要累及运动神经、感觉神经和自主神经，表现为四肢远端感觉障碍和运动障碍，临床症状主要包括肢体麻木和（或）疼痛、肌肉无力和（或）萎缩、腱反射减弱或消失等，严重者可引起糖尿病足甚至坏疽，最终导致截肢，对患者的生活质量和生存带来严重威胁，也给家庭和社会带来巨大的经济负担。目前尚未完全阐明DPN的病因及发病机制，也缺少有效的治疗方法。

中医治疗DPN有着悠久的历史。文献指出，气虚血瘀是DPN发生和发展的基本病机[2]，尽管临床治疗方法多样，但是补益正气和活血化瘀是基本的治则。此外，越来越多的证据表明，氧化应激是DPN发生的核心及基础[3]，并贯穿DPN发展的始终。糖尿病患者存在氧化系统和抗氧化系统的失衡，由此引发细胞凋亡。因此，抗氧化治疗也成为DPN治疗的新手段。血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）是氧化应激过程的敏感指标。SOD是生物体内至关重要的氧自由基清除剂，可大致反映组织清除自由基的能力；MDA含量可大致代表体内脂质过氧化物的含量。因此，SOD和MDA可大致反映机体的氧化应激能力[4]。有研究表明，DPN患者体内存在氧化平衡失调，释放大量MDA，并降解SOD，最终损伤神经组织[5]。为此，本研究旨在观察补气活血中药对DPN患者神经传导速度和氧化应激能力的影响，以期探讨补气活血中药治疗DPN的机制。

1 资料与方法

1.1 DPN诊断标准

（1）有明确的糖尿病史；（2）具备3项肢体感觉异常或运动神经病变临床表现（皮肤感觉异常，包括双下肢麻木和对称性下肢针刺样疼痛或烧灼样疼痛；走路不稳似脚踩海绵感；深浅感觉明显减退，腱反射减弱或消失）中的2项；（3）电生理检查结果异常：肌电图测定运动和感觉神经传导速度减慢；（4）除外其他疾病如颈腰椎病变、脑梗死和吉兰-巴雷综合征等引起的神经病变。

1.2 消渴DPN气虚血瘀型诊断标准

消渴DPN参照《中药新药临床研究指导原则》中的诊断标准[6]，既往或新发现口渴多饮、消谷易饥、尿甜而多、形体渐消瘦等证候，并伴有肢体麻木和（或）疼痛。

DPN气虚血瘀型的诊断标准按照以下主症＋次症中的任意3项＋舌脉象。主症：肢体麻木和（或）刺痛或灼痛，疼痛夜甚。次症：（1）气短懒言；（2）脘腹胀满；（3）倦怠乏力；（4）口渴喜饮；（5）咽干口燥；（6）肌肤甲错；（7）口唇紫暗；（8）面色晦暗。舌脉象：（1）舌红少津或质暗有瘀斑，舌下脉络青紫迂曲，舌苔薄或花剥；（2）脉细数无力或弦或沉而涩。

1.3 病例选择标准

病例纳入标准：（1）符合DPN诊断标准；（2）消渴DPN气虚血瘀型诊断标准；（3）自愿参与研究，并签署知情同意书。

病例排除标准：（1）近1个月内有糖尿病酮症酸中毒以及严重感染等急性并发症；（2）合并严重的颈椎和（或）腰椎等骨科疾病；（3）合并严重的心脑血管疾病、肝肾疾病、造血系统疾病；（4）因感染、化学损害、金属中毒、营养障碍、酗酒等引起的周围神经病变；（5）患者对治疗的依从性差；（6）无法判断疗效或患者资料不全；（7）出现与治疗用药无关的死亡或病情迅速恶化，或发生严重并发症而不适合继续参与研究。

1.4 研究对象及随机分组

本研究纳入2012年1月—2015年12月在上海中医药大学附属曙光医院神经内科及内分泌科接受住院治疗的符合病例选择标准的60例DPN患者，按随机数字表法分为补气活血中药组（30例）和对照组（30例）。

1.5 治疗

1.5.1 糖尿病基础治疗

对2组患者进行糖尿病知识教育和饮食控制，并嘱患者开展适当的体育锻炼；根据中国2型糖尿病防治指南、中国高血压防治指南、中国成人血脂异常防治指南原则，积极地控制血糖、血压和血脂。

1.5.2 补气活血中药治疗

补气活血中药组患者在糖尿病基础治疗的基础上，同时接受补气活血中药[7]治疗。补气活血方剂组成：黄芪30 g，桂枝12 g，白芍15 g，鸡血藤30 g，当归15 g，威灵仙15 g，生姜6 g，大枣9 g；1剂/d，用水煎服，200 mL/次，2次/d，共治疗12周。

1.6 观察指标及疗效评价标准

2组患者治疗前以及治疗12周后，采用丹麦KEYPOINT全功能肌电诱发电位仪检测腓总神经传导速度，并检测血清SOD和MDA水平（由上海信裕生物科技有限公司采用酶联免疫吸附测定法进行检测）。

按照《中药新药临床研究指导原则》[6]拟定疗效：显效的定义为症状明显好转或消失，跟膝腱反射明显改善或恢复正常，神经电生理检查显示感觉神经传导速度和运动神经传导速度较前加快≥5 m/s；有效的定义为症状改善，跟膝腱反射改善，神经电生理检查显示感觉神经传导速度和运动神经传导速度较前加快＜5 m/s；无效的的定义为症状无改善，跟膝腱反射无改善，神经传导速度无变化。临床有效率＝（显效病例数＋有效病例数）/总病例数×100%。

1.7 统计学方法

1.8 伦理学

本研究获得上海中医药大学附属曙光医院医学伦理委员会的批准。

2 结 果

2.1 2组患者临床基线特征的比较

2组患者的年龄、性别、糖尿病病程、高血压史、DPN相关症状（肢体麻木、肢体疼痛）、气虚血瘀证相关症状（倦怠乏力、手足畏寒）、糖化血红蛋白水平、胆固醇水平、甘油三酯水平、腓总神经运动神经传导速度、腓总神经感觉神经传导速度、血清SOD水平、血清MDA的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 2组患者治疗前后腓总神经传导速度的比较

2组患者治疗12周后的腓总神经运动神经传导速度和感觉神经传导速度均较治疗前显著加快（P＜0.05，表2）；治疗12周后，补气活血中药组患者腓总神经感觉神经传导速度较对照组显著加快（P＜0.05，表2），但腓总神经运动神经传导速度的差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

2.3 2组患者治疗前后血清SOD和MDA水平的比较

2组患者治疗12周后的血清SOD水平均较治疗前显著增加（P＜0.05，表2），而血清MDA水平均则较治疗前显著下降（P＜0.05，表2）。治疗12周后，补气活血中药组患者血清SOD水平较对照组显著增加（P＜0.05，表2），而血清SOD水平较对照组显著下降（P＜0.05，表2）。

2.4 2组患者治疗后血糖和血脂水平的比较

治疗12周后，补气活血中药组与对照组DPN患者的空腹血糖、餐后血糖、血清胆固醇水平、血清甘油三酯水平的差异均无统计学意义（P＞0.05，表3）。

2.5 2组患者治疗后临床有效率的比较

治疗12周后，补气活血中药组临床有效率为93.3%，显著高于对照组的76.7%（P＝0.001，表4）。

表1 补气活血中药组与对照组DPN患者临床基线特征的比较 [n (%)]

表2 补气活血中药组与对照组DPN患者治疗前后腓总神经传导速度以及血清SOD和MDA水平的比较 （ ± s）

表2 补气活血中药组与对照组DPN患者治疗前后腓总神经传导速度以及血清SOD和MDA水平的比较 （ ± s）

注：DPN，糖尿病周围神经病变；SOD，超氧化物歧化酶；MDA，丙二醛。﹡P＜0.05，与同组治疗前比较；△P＜0.05，与对照组同一检测时间点比较。

观察指标补气活血中药组（N ＝30） 对照组（N ＝30）腓总神经运动神经传导速度/（m·s–1）治疗前34.3±5.6 31.7±6.8治疗12周后 43.5±6.1﹡ 41.3±7.6﹡腓总神经感觉神经传导速度/（m·s–1）治疗前30.3±13.1 32.9±14.3治疗12周后 48.1±7.3﹡△ 38.8±18.1﹡血清SOD水平/（U·mL–1）治疗前95.9±12.5 94.4±9.8治疗12周后 153.4±16.2﹡△ 101.9±12.6﹡血清MDA 水平/（nU·mL–1）治疗前7.8±0.6 7.8±0.8治疗12周后 3.7±0.6﹡△ 6.6±0.7﹡

表3 补气活血中药组与对照组DPN患者治疗后血糖、血压和血脂水平的比较[± s/（mmol·L–1）]

表3 补气活血中药组与对照组DPN患者治疗后血糖、血压和血脂水平的比较[± s/（mmol·L–1）]

注：2组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

补气活血中药组 30 7.7±2.2 12.5±3.9 4.3±1.0 1.7±1.1对照组 30 7.5±1.7 11.0±3.5 4.0±1.1 1.2±0.6

表4 补气活血中药组与对照组DPN患者治疗后临床有效率的比较（n）

2.6 不良反应

2组患者均未发生药物相关不良反应。治疗12周后，2组患者的血常规、尿常规、肝肾功能和心电图较治疗前均无明显变化。

3 讨 论

DPN的发病机制复杂，目前尚未完全明确，一般认为与多元醇通路、己糖胺途径和蛋白激酶C途径的激活以及糖基化终产物的形成、微循环障碍和氧化应激等诸多因素有关，尤以氧化应激在DPN中的作用日益受到关注。在高血糖状态下，糖尿病患者体内活性氧和活性氮自由基生成增多[8]，氧化应激反应增加，氧化系统和抗氧化系统失衡，继而导致组织损伤并介导细胞凋亡。因此，改善氧化应激状态、减轻神经组织的氧化损伤、延缓糖尿病状态下神经功能的进行性衰减，已成为防治DPN的新思路。SOD和MDA是反映糖尿病患者氧化应激状态的主要指标。既往研究报道，DPN患者血清SOD水平下降，血清MDA水平升高，提示抗氧化能力下降，从而导致神经传导功能减退[9]；本研究结果与既往研究[9]的结果一致。本研究发现，补气活血中药可以有效上调DPN患者血清SOD水平、下调血清MDA水平、改善神经传导功能，从而提高患者生活质量。

本研究中采用的补气活血方剂源自黄芪桂枝五物汤加减。黄芪桂枝五物汤出于《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》，以益气温经、和血通痹为法。现代药理学研究证实，方中黄芪具有调节血糖、增强机体免疫功能、保肝利尿、改善微循环、抑制血小板凝集、抗衰老、抗应激等作用，通过上调SOD mRNA的表达，促进SOD合成并增强SOD活性，降低心肌组织中MDA的含量，具有阻断脂质过氧化的能力[10]；桂枝具有增加血流量、扩张血管、减少血小板聚集、改善微循环等作用[11]；白芍具有镇痛、降血糖、抗缺氧、清除自由基、抗炎等作用[12]；鸡血藤具有扩张血管、抑制血管通透性、改善微循环等作用[13]；当归和威灵仙活血化瘀通络，补气与活血并行，可促进经脉血流通畅；生姜和大枣为使药，补脾胃、扶正气。诸药合用，温、补、通、调，共奏益气活血、温经通脉之功。

综上所述，补气活血中药可以调节DPN患者血清SOD和MDA水平，改善周围神经传导速度，尤其是改善感觉神经传导速度，由此体现了中药治疗DPN的机制可能涉及多层次、多环节和多靶点，属于整体调节。今后，将开展进一步的研究以深入探讨补气活血中药治疗DPN的相关机制。