临床药师参与一日一次氨基糖苷类抗菌药物抗感染治疗的药学监护实践

刘金春 张海霞 孟祥燕 葛卫红

[摘要] 目的 通过临床药师全程跟踪患者使用氨基糖苷类抗菌药物的抗感染治疗过程，评估一日一次使用氨基糖苷类抗菌药物的安全性。 方法 选择2015年9月～2016年8月在上海华山医院抗生素研究所的使用每日一次氨基糖苷类抗菌药物的患者30例，临床药师全程参与药物的规范使用以及不良反应的监护，观察所有患者使用氨基糖苷类抗菌药物前后血肌酐、血尿素氮、听力等的改变。 结果 30例患者使用氨基糖苷类抗菌药物治疗后血清肌酐、血清尿素氮较治疗前没有明显改变，差异无统计学意义（P > 0.05）。30例患者亦未发生耳毒性、神经肌肉阻滞不良反应。 结论 在临床药师全程监护下，一日一次使用氨基糖苷类抗菌药物并且按照说明书要求控制输注速度有较好的安全性，肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞等不良反应发生率较低。

[关键词] 临床药师；氨基糖苷；耳毒性；肾毒性

[中图分类号] R952 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（b）-0171-04

[Abstract] Objective To evaluate the safety of aminoglycoside antibiotics once daily with clinical pharmacists tracking the entire treatment process. Metheds From September 2015 to August 2016， in Institute of Antibiotics， Shanghai Huashan Hospital， 30 patients who used once daily aminoglycoside antibiotics were selected， clinical pharmacist participated in the formulation of treatment strategies， and monitored the adverse effects of aminoglycosides. Clinical pharmacists observed the serum creatinine， blood urea nitrogen and hearing of the patients before and after using aminoglycosides. Results The serum creatinine and serum urea nitrogen in 30 patients after treatment with aminoglycoside antibiotics had no significant change compared with that before treatment， and the differences were not statistically significant （P > 0.05）. In addition， none of the 30 patients appeared ototoxicity or neuromuscular blockade. Conclusion Under the supervision of clinical pharmacists， once daily using of aminoglycoside antibiotics and control the infusion rate according to the instructions have a better safety， and the incidence of nephrotoxicity， ototoxicity， neuromuscular blockage and other adverse reactions is low.

[Key words] Clinical pharmacists； Aaminoglycosides； Ototoxicity； Nephrotoxicity

氨基糖苷类是广谱抗菌药物，在多重耐药革兰阴性菌感染中有重要作用[1-2]。作为一个老药，由于其毒副作用被搁置30年之久，但也很大程度上减少耐药性的发展[3]。CHINET监测数据表明，阿米卡星对肠杆科细菌的敏感率絕大多数在95%左右[4]。另外，一项流行病学调查中发现[5]，50%耐碳青霉烯类大肠埃希菌（CRE）和克雷伯菌（CRKP）对氨基糖苷类仍然敏感。氨基糖苷类是浓度依赖性抗菌药物，杀菌疗效随血浆峰浓度增加[6]。研究表明一日一次给药能很大程度上提高安全性，提高临床可操作性[7]。近年来，大量研究表明氨基糖苷类抗菌药物的合理使用能显著提高其安全性[8-10]，加上血药浓度监测的发展，确保了最佳疗效和毒性预防[11]。一日一次氨基糖苷类治疗已被法国儿科传染病组列入儿科感染的可选方案[12]。

临床药师在国外起步较早，国际药剂师在氨基糖苷类和万古霉素使用监护中开展了大量的工作[13]。多中心药学实践研究表明[14]，在没有药师管理氨基糖苷类药物治疗的医院，患者死亡率、住院时间、不良反应发生率均明显高于有药剂师管理的医院。在国内，临床药师对抗菌药物的管理多局限于外科围术期预防性合理性评价[15]，以及患者用药医嘱进行审核[16-17]。绝大多数药师都是兼职参与药物的管理工作，全职临床药师甚少。本研究通过临床药师全程监护氨基糖苷类抗菌药物的抗感染治疗过程，为氨基糖苷类药物的临床合理使用及临床药师参与临床用药和患者管理提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年9月～2016年8月在上海华山医院抗生素研究所并且使用氨基糖苷类抗菌药物的感染性疾病患者。共30例患者，其中男19例，女11例，平均年龄（58.17±19.09）岁。患者一般资料及主要诊断详见表1。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①临床诊断或者病原学诊断为细菌感染者；②使用氨基糖苷类抗菌药物抗感染治疗的患者；③住院时间>24 h。

排除标准：①肾功能不全患者（肌酐清除率<80 mL/min）；②肝功能不全患者（Child-Pugh评分B、C级）；③严重营养不良患者（体重指数<18.5 kg/m2）；④昏迷等意识障碍患者。

1.3 方法

1.3.1 药品信息 硫酸庆大霉素注射液，石药集团，2 mL∶80 000U/支，批号：068150906；硫酸阿米卡星注射液，齐鲁制药，2 mL∶0.2 g/支，批号：5010051FA。

1.3.2 给药剂量和频次 氨基糖苷类为浓度依赖性抗菌药物，本研究中患者均为每天1次给药。

1.3.3 临床药师监护 ①临床药师每天早上参与医疗查房，医疗查房结束后通过医嘱系统对所有患者用药进行医嘱审核，并根据患者的体重计算每位患者的给药剂量，确保没有超说明书剂量使用。②临床药师通过与护理人员进行沟通，保证每位患者静脉输注氨基糖苷类药物时间达到说明书要求（>30 min）；并对患者进行教育，告知患者在输注药物过程中不可随意调节输注速度；最后核对电子化的输液开始-停止扫码记录，确保输注时间要求被正确执行。③临床药师每天下午对所有使用氨基糖苷类抗菌药物的患者进行药学查房，仔细询问患者有无耳鸣、耳痛、听力下降、神经肌肉阻滞等不良反应；并通过护理记录单观察患者治疗过程中血压、心率的改变。④临床药师每日对患者治疗前后肾功能进行监护，首先记录每位患者入院初始肾功能检测血清肌酐、尿素氮值；其次确保患者治疗过程中至少每周监测肾功能，与初始肾功能进行对比，观察血清肌酐、尿素氮变化趋势。一旦发现未开具相关检查的患者及时与相应床位医生进行沟通处理，对于发生不良反应的患者及时提醒医生停药处理。

1.3.4 观察指标 观察所有患者使用氨基糖苷类抗菌药物前后血清肌酐（mol/L）、尿素氮（mmol/L）值，以及患者用药过程中有无耳毒性、神经肌肉阻滞等不良反应的发生。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 23.0对数据进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者氨基糖苷类抗菌药物治疗前、后肾功能比较

所有患者使用氨基糖苷类抗菌药物前后血清肌酐、尿素氮未见明显升高，差异无统计学意义（P > 0.05）。其中13例老年患者（≥65岁）治疗前后血清肌酐、尿素氮亦未见明显升高，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 患者氨基糖苷类抗菌药物治疗后神经肌肉阻滞和耳毒性不良反应发生率

所有患者治疗过程中并未出现神经肌肉阻滞不良反应，也未发现有患者治疗后出现听力下降、耳鸣、耳痛等耳毒性不良反应。

3 讨论

3.1 临床药师监护下氨基糖苷类肾毒性

肾毒性是氨基糖苷类抗菌药物最常见的不良反应，发生率为10%～25%，表现为一种可逆性的非少尿型急性肾功能衰竭。危险因素有高龄、肾功能不全、妊娠、脱水、甲状腺功能减退、肝衰竭、代谢性酸中毒、同时使用其他肾毒性药物（如利尿剂、对比剂）、剂量过大、一日多次给药、疗程过长等[18]。虽然，肾功能不全是氨基糖苷类肾毒性的高危因素，但是有研究却表明，氨基糖苷类治疗腹膜透析相关性腹膜炎经济、有效，并不影响患者的残余肾功能[19]。另外，对于高龄患者，有研究表明，75岁以上老年患者使用阿米卡星13.5 mg/（kg·d），有21.7%患者治疗结束时，血肌酐比基线上升25%以上，提示老年患者可能需要调整剂量[20]。本研究中30例患者使用氨基糖苷类抗菌药物前后血肌酐并没有显著改变，其中包括13例老年患者。可能是使用的剂量较小，阿米卡星最大剂量仅为10 mg/（kg·d），而有研究表明按照说明书推荐剂量[15 mg/（kg·d）]不良反应发生率较高[21]。由此可见，临床药师监护下，中小剂量一日一次给予氨基糖苷类抗菌药物肾毒性发生率较低。近年来，随着氨基糖苷类导致肾毒性的形态学、生物化学和功能变化被深入研究[22]，预防氨基糖苷类药物肾毒性的新方法已进入临床试验评估中[23]。相信在不久的将来，氨基糖苷类药物安全使用会有进一步进展。

3.2 临床药师监护下氨基糖苷类耳毒性

氨基糖苷类耳毒性通常表現为不可逆耳蜗受损，表现为听力下降或损失，以及前庭损害，如平衡失调、眩晕、恶心呕吐，发生率为15%～20%，一般发生在治疗后期，高危因素有大剂量、长疗程、高龄、肾损害、家族史耳毒性、同时使用其他肾毒性药物等[24]。另有研究表明，严重细菌感染（诱发全身炎症）并用氨基糖苷类药物治疗的患者诱导听力损失风险更高[25]。随着氨基糖胺类耳毒性机制的研究深入，潜在预防氨基糖苷类耳毒性的靶点被揭示[26-27]，研究表明阿米卡星治疗腹膜炎时联合抗氧化剂乙酰半胱氨酸片600 mg 2次/d口服，对耳蜗功能有显著的保护作用[28]。一般来说，肾功能的改变早于听觉损害，如果在发现肾功能改变早期及时停止使用氨基糖苷类抗生素，则可以完全避免听觉损害的发生[29]。本研究中并未有患者出现耳毒性，可能是使用疗程较短，除了1例感染性心内膜炎患者使用庆大霉素27 d和1例结核性脑膜炎患者使用阿米卡星24 d以外，其余患者疗程均在2周以内。同样，《热病：桑福德抗微生物治疗指南 2015新版 （新译第44版）》中也推荐氨基糖苷类每日一次给药、疗程2周以内有很好的安全性[30]。

3.3 临床药师监护下氨基糖苷类神经肌肉阻滞作用

氨基糖苷类抗菌药物神经肌肉阻滞比较罕见，机制是抑制突触前乙酰胆碱释放和钙离子进入神经细胞内，但严重时会导致呼吸衰竭，高危因素有肾损害、神经肌肉病、食物中毒、低钙血症、同时使用肌松药等[31]。神经肌肉阻滞是与滴速有关的，氨基糖苷类说明书中规定必须慢滴，至少30 min以上。本研究在临床药师监护下，确保所有患者使用氨基糖苷类输液时间符合说明书要求，并未出现神经肌肉阻滞不良反应。

本研究的不足之处在于入选病例数较少，大样本、多中心临床药师参与氨基糖苷类抗菌药物药学监护需要进一步研究实践。

综上所述，临床药师监护下，一日一次中低剂量氨基糖苷类抗菌药物，同时控制较慢滴速安全性较好。临床实践中，我们应严格掌握适应证，选择适当的给药途径、给药方案以及药物的剂量、疗程等，并在使用过程中严密观察药物不良反应的早期表现[32]。另外，选择性避开妊娠、肝衰竭、肾功能不全等高危因素患者[33]。再加上临床药师密切监护患者的治疗过程，相信可以更加安全、有效地使用氨基糖苷类药物。

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