不同性别毒性弥漫性甲状腺肿患者合并甲状腺功能亢进性心脏病的危险因素对比分析

姬文娜 魏改丽

Graves病（Graves disease，GD）是甲状腺功能亢进（简称甲亢）最常见的类型，约占所有甲亢患者85%左右。近年来，有流行病学研究统计发现其发病率呈不增长的趋势［1］。甲亢性心脏病是甲亢最常见的并发症之一，可导致患者出现心律失常，心脏扩大，心力衰竭等，严重者可威胁患者生命，是甲亢患者死亡的最主要原因之一［2-3］。目前甲亢性心脏病发生的具体原因尚不明确，一般认为包括两方面因素，即甲状腺激素的直接毒性作用和儿茶酚胺的间接作用［4］。提示对于甲亢性心脏病患者如果早期发现，积极处理，可不同于其他心脏病，往往预后较好。因此，早期预测诊断甲亢性心脏病对于该类患者具有重要意义。近年来，有研究发现性别可能影响甲亢性心脏病发生，男性是甲亢性心脏病发病的危险因素［5］。加之GD自身男女构成比的巨大差异，本研究认为有必要对不同性别患者进行分层分析。本研究回顾性总结本科室2009年1月至2017年1月，收治的727例Graves患者临床资料，旨在探讨不同性别GD患者临床特征及发生甲亢性心脏病的危险因素，为临床提供参考。

资料与方法

1.研究对象 回顾性总结2009年1月至2017年1月，于本科治疗的GD患者727例的临床资料，纳入标准：①年龄18～80岁；②GD诊断符合2007年中华医学会内分泌学会制定的《中国甲状腺疾病诊治指南》中关于GD的诊断标准；③病程＞1年。排除标准：①妊娠女性；②正在或3个月内接受性激素、糖皮质激素等药物治疗；③合并严重肝病、肾病、低蛋白血症等。本研究共纳入727例GD患者，按照性别分为男性组和女性组，男性组共192例，平均发病年龄（35.9±13.0）岁，病程1～16年；女性组535例，平均年龄（32.8±11.8）岁，病程1～20年。再按照是否合并甲亢性心脏病，将男性组和女性组分别分为甲亢性心脏病和无甲亢性心脏病两个亚组。甲亢性心脏病诊断标准参考美国纽约心脏病学会标准委员会指定的甲亢性心脏病诊断标准［6］：①房性心律失常（房性心动过速、心房扑动或心房颤动）、心脏增大或心力衰竭衰竭；②伴甲亢的临床体征和生化证据；③特殊治疗后以上所见减轻或消失。

2.研究方法（1）病史采集：对所有研究对象进行标准化问卷调查，包括年龄，性别，籍贯，职业，疾病史，病程，是否全程规范治疗，吸烟史，饮酒史，测量身高、体质量。

（2）临床表现：统计患者是否存在心律失常，心脏扩大，心力衰竭，突眼及弥漫性甲状腺肿等临床表现。根据患者心电图/动态心电图结果进行评估是否合并心律失常，根据心脏超声结果进行评估是否合并心脏扩大。

（3）相关指标检测：采集清晨空腹时外周静脉血，采用放射受体法检测TRAb水平（试剂盒购自天津协和医学科技有限公司），所有操作严格遵照说明书进行；血清甲状腺激素，TgAb和TPOAb均采用Centaur全自动化学发光免疫分析仪（德国Siemens公司）检测，其他相关生化指标均由-AU5400全自动生化分析仪（日本OLYMPLUS公司）进行检测。本研究定义 TgAb＞60IU/mL为阳性（+）；TPOAb＞60IU/mL为阳性（+）。根据超声心动图检查结果，采集LVEDD，RVEDD，LVEF等参数。

3.统计学方法 应用SPSS 19.0软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，非正态分布的计量资料结果以中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数（率）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素二分类Logistic回归分析法分析不同性别GD患者合并甲亢性心脏病的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.不同性别GD患者临床特征比较 男性组与女性组比较，两组患者发病年龄的差异具有统计学意义；而在病程长短，有无GD家族史，体质量指数，是否合并高血压、糖尿病、血脂异常、电解质代谢紊乱等方面两组间，差异均无统计学意义。

（1）临床表现：男性组和女性组比较，两组患者合并甲亢性心脏病和弥漫性甲状腺肿比例的差异均具有统计学意义；合并突眼和高代谢综合征的比例在两组间，差异均无统计学意义。

（2）治疗前甲状腺激素和自身抗体水平：男性组和女性组比较，两组患者FT4和TRAb水平的差异均具有统计学意义；而FT3、TgAb和TPOAb在两组间差异均无统计学意义（表1）。

2.不同性别甲亢性心脏病患者心脏受累情况比较 不同性别甲亢性心脏病患者在BNP、NYHA分级、LVEDD、RVEDD和LVEF值方面，差异均无统计学意义（表2）。

3.不同性别GD患者合并甲亢性心脏病的危险因素比较 对于男性GD患者，单因素分析结果显示病程长短，是否合并弥漫性甲状腺肿和FT4水平均与患者是否合并甲亢性心脏病相关，进一步采用多因素二分类Logistics回归分析，结果显示长病程，及合并弥漫性甲状腺肿是男性GD患者合并甲亢性心脏病的危险因素。

表1 不同性别GD患者临床特征比较［±s，n（%），M（QR）］

表1 不同性别GD患者临床特征比较［±s，n（%），M（QR）］

项目 男性组（n ＝192）女性组（n＝535）t/χ2/Z值 P值发病年龄/岁 35.9±13.0 32.8±11.8 3.038 0.007病程/年 3.9±1.5 3.6±1.3 1.754 0.097家族史 28（14.6） 70（13.1） 0.272 0.602体质量指数/（kg/m2） 23.2 ±2.1 22.9 ±1.7 1.966 0.066高血压 27（14.1） 83（15.5） 0.232 0.630糖尿病 13（6.8） 43（8.0） 0.319 0.572血脂异常 58（30.2） 150（28.0） 0.326 0.568电解质代谢紊乱 32（16.7） 98（18.3） 0.262 0.609甲亢性心脏病总计 16（8.3） 24（4.5） 4.023 0.045心律失常 13（6.8） 19（3.6） 0.348 0.062心室扩大 9（4.7） 13（2.4） 2.454 0.117心力衰竭 3（1.6） 4（0.7） 0.984 0.321弥漫性甲状腺肿 78（40.6） 367（68.6） 13.480 0.000突眼 70（36.5） 140（26.2） 0.496 0.481高代谢综合征 122（63.5） 369（69.0） 1.900 0.168 FT3/（pmol/L） 20.3（9.4 ～26.0）21.2（8.6，31.7）65681.0 0.092 FT4/（pmol/L） 48.2（24.6 ～76.9）53.6（24.9，86.1）63367.0 0.009 TSH/（mU/L） 1.3（0.1 ～8.9） 1.2（0.1，10.3）66162.0 0.136 TRAb/（U/L） 79.2（0 ～258） 71.0（0，258） 63895.5 0.016 TgAb（+） 117（60.9） 348（65.0） 1.035 0.309 TPOAb（+） 43（22.4） 100（18.7） 1.227 0.268

表2 不同性别甲亢性心脏病患者心脏受累情况比较［n（%），M（QR）］

表3 多因素Logistic回归分析结果

对于女性GD患者，单因素分析结果显示发病年龄，病程长短，是否合并弥漫性甲状腺肿，FT3、FT4和TRAb水平均与患者是否合并甲亢性心脏病相关，进一步采用多因素二分类Logistics回归分析，结果显示高发病年龄，长病程和高FT4水平是女性GD患者合并甲亢性心脏病的危险因素（表3）。

讨 论

毒性弥漫性甲状腺肿病是甲亢最常见的类型之一，其发病具有显著的性别差异，女性发病率显著高于男性，本研究因研究需要对患者发病年龄和病程长短进行一定限制，本组研究对象男女患者比例为1∶2.786（192/535）。 关于 GD 性别构成差异的具体机制尚不明确，目前研究普遍认为雌激素及雌激素相关受体可能参与其中，汪令成等［7］研究发现，雌激素受体增高可能与GD相关。还有研究发现其发病率的性别差异可能与雌激素对机体免疫系统，尤其是B淋巴细胞受体簇的影响有关［8］。上述研究结果提示性激素/性激素受体在GD发生过程中扮演重要角色。男女性别差异天然代表着体内性激素及性激素相关受体表达存在显著差异。因此，本研究认为探讨不同性别GD患者的临床特征差异，可能有助于揭示其发病机制，对GD的防治具有重要意义。本研究收集近年来在本科室治疗的727例GD患者的临床资料，从一般病史，临床表现和甲状腺激素和自身抗体水平等多方面比较不同性别GD患者临床特征的差异，结果显示：①一般病史：男性患者GD发病年龄大于女性患者；②临床表现：男性患者甲亢性心脏病发病率高于女性患者，男性合并弥漫性甲状腺肿的比例低于女性患者；③男性患者FT4和TRAb水平均低于女性患者。

既往已有大量研究证实甲状腺激素异常可直接影响各类心血管病发生［9］。甲亢性心脏病是甲亢后最常见的并发症之一，既往研究发现即使接受规范治疗，仍有约10%左右的GD患者可能发展为甲亢性心脏病［6，10］。本组研究对象合并甲亢性心脏病总比例为6.327%，稍低于既往研究，可能与本研究对研究对象病程进行限制有关。关于不同性别GD患者合并甲亢性心脏病的研究目前鲜有报道，且彼此之间差异较大［5，11］。本研究发现男性组合并甲亢性心脏病比例为8.3%（16/192），显著高于女性组4.5%（24/535），期待未来更多大样本、多中心研究加以验证。目前关于GD患者发生甲亢性心脏病危险因素的相关研究较少，所发现的危险因素主要包括毒性弥漫性甲状腺肿，高发病年龄，长病程，以及高 FT3、FT4、TRAb 水平［6，12］。 考虑不同性别 GD 患者在发病率和临床特征均存在差异，本研究还分别就不同性别GD患者合并甲亢性心脏病的危险因素进行探讨，发现女性GD患者合并甲亢性心脏病的危险因素包括高发病年龄，长病程，以及高FT4水平；而对于男性GD患者，其合并甲亢性心脏病的危险因素包括弥漫性甲状腺肿和长病程。本研究还就不同性别甲亢性心脏病患者心脏受累情况进行比较分析，结果显示在 BNP、NYHA分级、LVEDD、RVEDD和LVEF值方面差异均无统计学意义，可能与本研究甲亢性心脏病患者例数较少有关，期待后续大样本研究验证。

本研究也不可避免地存在一些缺陷：首先，本研究仅收集本院近年来的GD患者临床资料，纳入患者例数也有限，不足以代表全部GD患者的情况。其次，部分患者由于临床资料不完整而未纳入本研究，可能存在一定选择偏倚。最后，限于条件本研究所统计的临床指标有限，还有诸多因素均未列入研究范围，导致对危险因素的评估不甚完整。但是，本研究揭示了男女GD患者具有不同的临床特征，女性患者更多表现为发病年龄较低，高FT4和TRAb水平，毒性甲状腺肿发生率更高，甲亢性心脏病发生率较低。同时，本研究对GD患者发生甲亢性心脏病的危险因素进行分析，结果显示对于所有GD患者，不论男女，及时发现，及时诊治，避免病情迁延对患者预后，甲亢性心脏病等相关并发症发生具有重要意义。对于高发病年龄和高FT4水平女性患者和合并毒性弥漫性甲状腺肿的男性患者，积极合理安排治疗，缩短病程可能对患者预后具有重要意义。