双氯芬酸钠残留溶剂的GC法测定

2018-09-20王留国

山东化工 2018年17期

王留国，田靖

(天方药业有限公司，河南驻马店 463000)

双氯芬酸钠(Diclofenac sodium)为解热镇痛、非甾体类抗炎药，起效较快，主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎、解热作用，用于缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种关节炎的关节肿痛症状，用于治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛、如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等，它常作为医药原料用于生产双氯芬酸钠肠溶片、双氯芬酸钠肠溶胶囊、双氯芬酸钠栓、双氯芬酸钠搽剂和双氯芬酸钠滴眼液[1]。国内对双氯芬酸钠研究已不少见[2-4]。在双氯芬酸钠的生产过程中常用到甲醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷等，这些有机溶剂有的是第一类溶剂、属应该避免使用的如二氯乙烷，有的属第二类、第三类溶剂也是应该限制使用和药品GMP或其他质量要求限制使用的[5]。为保证产品质量、控制残留溶剂在法规要求的限度内、需对溶剂残留进行检测控制。《中国药典》未收载该品种溶剂残留检测方法。本研究在参考中国药典和相关文献基础上[6-8]，采用GC法检查双氯芬酸钠中的残留溶剂。

1 仪器与试药

1.1 仪器

气相色谱仪(Agilent6890N)，顶空进样器(AgilentG1888)，Mettler Toledo MS204S电子天平(十万之一)。

1.2 试剂

双氯芬酸钠样品(宁波斯迈克药业有限公司生产，批号分别为DOSR-1703031、DOSR-1705011、DOSR-1707016)，甲醇(分析纯，国药集团化学试剂有限公司，批号20170306)，丙酮(分析纯，洛阳市化学试剂厂，批号150508)，二氯乙烷(分析纯，山东西亚化学工业有限公司，批号H40516),乙酸乙酯(分析纯，西陇科学有限公司，批号1705031)，甲苯(分析纯，国药集团化学试剂有限公司，批号20161225)，二甲基亚砜(色谱纯，国药集团化学试剂有限公司，批号16110352)。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱为6%氰丙基苯-94%二甲基聚硅氧烷毛细管柱(DB-624，规格：30m×0.320mm，1.8μm)；柱箱初始温度100℃，保留6min；汽化温度150℃；检测温度250℃；载气为氮气；流量1.0mL/min；氢气40 mL/min；空气400 mL/min；分流比5∶1；顶空瓶温度(炉温)100℃；定量环温度105℃；传输线温度110℃；样品瓶恒温30min；加压时间0.2min；定量环定量时间0.2min；定量环平衡时间0.2min；进样时间1min。

2.2 溶液配制

对照品溶液：取甲醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷适量，精密称定，置同一100 mL量瓶中，用二甲基亚砜制成每1 mL中约含甲醇3.0 mg、丙酮5.0 mg、甲苯0.89 mg、乙酸乙酯5.0 mg、二氯乙烷0.005 mg的混合溶液，精密量取1mL置顶空瓶中，压盖密封作为对照溶液。

供试品溶液：取双氯芬酸钠约1.0 g, 置10 mL顶空瓶中，精密加二甲基亚砜1mL，压盖密封，超声处理使样品溶解作为供试溶液。

2.3 专属性试验

取空白溶剂、对照溶液、供试溶液分别进样，记录色谱图。空白溶剂无干扰，对照溶液、样品溶液色谱图中色谱峰均可完全分离，所有峰基线分离，色谱峰彼此无干扰，分离度最低10.47，见图1。说明该方法专属性强，满足检测要求。

图1 甲醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、二氯乙烷典型色谱图

2.4 线性试验和检测限(LOD)

精密称定甲醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷适量，加二甲基亚砜制成每1 mL中各约含5 mg、1 mg、0.5 mg、0.1 mg、0.05 mg甲醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷的混合溶液，顶空进样分析，以c浓度为横坐标，峰面积A为纵坐标，进行线性回归。同时计算检测限(LOD)和定量限(LOQ)，结果见表1。甲醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷在5～5000 ppm范围线性关系良好。

表1 甲醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷的回归方程及LOD、LOQ

2.5 精密度试验

取对照品溶液，连续进样6次，测定峰面积，计算甲醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷的峰面积RSD分别为0.97%、0.63%、0.62%、1.23%、0.86%结果见表2。表明本方法测定甲醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷含量精密度良好。

表2 甲醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷峰面积及RSD

2.6 稳定性试验

取同一份供试品溶液，室温放置，于0、2、4、6和10 h分别进样测定，计算甲醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷峰面积的RSD为1.07%、0.93%、1.28%、0.79%、1.19%。表明供试品溶液室温放置10 h内相对稳定。

2.7 重复性试验

取同批次双氯芬酸钠6份,每份约1.0 g，分别置10 mL顶空瓶中,另取对照品甲醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷适量，精密称定，加二甲基亚砜2 mL，制成每份中每1 mL中约含甲醇0.5 mg、丙酮0.5 mg、甲苯0.5 mg、乙酸乙酯0.5 mg和二氯乙烷0.5μg的6份溶液，压盖密封，超声处理使样品溶解作为供试溶液，进样测定，按外标法以峰面积计算含量。结果甲醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯和二氯乙烷含量的RSD分别为2.82%、3.93%、1.97%、2.77%和3.6%。

2.8 回收率试验

取样品双氯芬酸钠1.0 g 9份，精密称定，置10 mL顶空瓶中，精密量取对照溶液0.8 mL、1 mL、1.2 mL加入顶空瓶中，压盖密封，超声处理使样品溶解，制成相当于80%、100%、120%浓度的样品溶液各3份。按照残留溶剂测定方法，顶空进样，计算回收率。结果加样平均回收率为：甲醇100.7%、丙酮99.1%、甲苯98.8%、乙酸乙酯101.3%、二氯乙烷98.3%，RSD分别为1.78%、2.16%和3.01%、1.96%、2.37%。