恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病患者疗效及其对糖代谢指标的影响

葛建祥，孙晔子，赵云

肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）指继发于各种慢性肝实质损害的糖尿病。流行病学调查显示，慢性乙型肝炎患者出现HD的几率为24%～39%[1，2]。随着对慢性肝病生理和病理过程的深入研究，发现糖尿病可发生于乙型肝炎肝硬化的任何阶段，且随着病情进展，糖尿病发生风险明显增加，而糖尿病会加重肝损伤，加快肝纤维化进程，形成恶性循环。目前，临床尚无治疗乙型肝炎肝硬化并发HD的特效药物，常给予胰岛素和护肝药物治疗，但疗效并不尽如人意。邵斐等[3]指出，乙型肝炎肝硬化并发HD患者HBV复制活跃，可能加重肝细胞坏死、肝纤维化，影响降糖效果。因此，临床应重视对乙型肝炎肝硬化并发HD患者的抗病毒治疗。恩替卡韦是目前有效的抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）药物之一，能有效抑制病毒复制，减轻肝细胞受损。有研究[4，5]研究报道，恩替卡韦与拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化可取得较好的抗病毒效果。本研究探讨了恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化并发HD患者的疗效及其对糖代谢和肝纤维化指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年2月～2016年2月在我院接受治疗的乙型肝炎肝硬化并发HD患者84例，男性58例，女性26例；年龄35～78岁，平均年龄（53.3±3.7）岁。病程6个月～15年，平均（7.6±1.0）年。诊断符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会修订的慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[6]，其中肝功能Child-Pugh A级38例，B级25例，C级21例。HD的诊断符合肝源性糖尿病诊断标准[7]，即糖尿病发生之前有明确的乙型肝炎病史，或同时出现，但糖耐量的好转和恶化与肝功能改变相关。纳入患者未应用过抗病毒药物或免疫调节剂治疗，治疗依从性高。排除标准：①由丙型肝炎或酒精性肝病等引起的肝硬化，或由甲状腺疾病、垂体疾病等引起的糖代谢异常或2型糖尿病；②存在肝性脑病或消化道出血史；③精神疾患；④对恩替卡韦过敏；⑤妊娠期或哺乳期妇女。采用随机数字表法将患者分为观察组42例和对照组42例，两组患者性别、年龄、病程、肝功能Chlid-Pugh分级方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，患者了解研究计划并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者入院后，给予糖尿病饮食，根据血糖水平给予针对性治疗，当空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG）为 7.0～8.2 mmol/L 时，仅给予糖尿病饮食，避免静脉输注葡萄糖。对FBG为8.3～12.0 mmol/L的患者，给予诺和灵30R皮下注射，1次/d。对FBG＞12.0 mmol/L的患者，给予诺和灵早、晚餐前30 min皮下注射。根据患者血糖水平控制用药剂量，同时给予还原型谷胱甘肽、利尿剂、促肝细胞生长素等治疗；观察组在对照组治疗的基础上给予恩替卡韦（江西青峰药业有限公司）0.5 mg口服，1次/d，观察48 w。

1.3 检测与检查 采用荧光定量PCR法测定血清HBV DNA（上海复星医学科技发展有限公司，病毒学应答：血清 HBV DNA＜1 000 copies/mL）；使用日本日立7080型全自动生化分析仪检测肝功能和血糖指标【日立高新技术株式会社，包括餐后2 h血 糖 （2 hour postprandial blood glucose，2 h PBG）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）】；采用放射免疫法测定空腹胰岛素（fasting insulin，FINS，天津协和医药，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FBG×FINS/22.5）；采用放射免疫法测定血清层黏连蛋白（laminin，LN）、血清透明质酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型前胶原（procollagen Ⅲ，PCⅢ）、Ⅳ型胶原（typeⅣ collagen，Ⅳ-C）水平（上海海研医学生物技术中心）。

1.4 统计学处理 应用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计数资料采用x2检验，计量资料以±s表示，采用t检验，采用Pearson相关分析，P＜0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病毒学应答情况比较 在治疗48 w末，观察组33例（78.6%）患者出现病毒学应答，对照组仅7例（16.7%）出现自发血清HBV DNA阴转，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后肝功能指标变化的比较 在治疗48 w末，两组血清TBIL、ALT均较治疗前下降，ALB较治疗前上升，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组血清TBIL和ALT水平低于对照组，ALB高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.3 两组治疗前后糖代谢指标比较 在治疗48 w末，两组 FBG、2h PBG、HbA1c、FINS 和 HOMA-IR均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组 FBG、2h PG、HbA1c、FINS 和 HOMA-IR 水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.4 两组治疗前后肝纤维化指标比较 在治疗48 w末，两组血清LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组血清LN、HA、PCⅢ和Ⅳ-C水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

2.5 两组不良反应比较 治疗期间所有患者均耐受良好，未出现严重的不良反应。

表1 两组肝功能指标（±s）比较

表1 两组肝功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 TBIL（μmol/L） ALT（IU/L） ALB（g/L）观察组 治疗前 42 48.4±6.3 112.5±19.3 32.2±2.1治疗48 w 42 21.2±4.2① 43.3±12.7① 39.4±1.8①对照组 治疗前 42 49.6±7.1 109.6±20.1 32.0±2.4治疗48 w 42 36.1±5.3 77.1±15.2 33.9±3.4

表2 两组糖代谢指标（±s）比较

表2 两组糖代谢指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 FBG（mmol/L） 2h PBG（mmol/L） HbA1c（%） FINS（mU/L） HOMA-IR观察组 治疗前 42 8.5±1.6 14.2±2.1 10.6±0.9 16.2±4.1 3.7±0.9治疗48 w 42 5.3±0.7① 7.1±1.5① 6.1±0.6① 10.5±2.6① 2.1±0.7①对照组 治疗前 42 8.6±1.6 14.1±2.2 10.7±0.9 16.5±4.5 3.6±0.9治疗 48 w 42 6.8±0.8 10.3±1.6 7.8±0.7 15.6±4.0 3.1±0.6

表3 两组血清肝纤维化指标（μg/L，±s）比较

表3 两组血清肝纤维化指标（μg/L，±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 LN HA PCⅢ Ⅳ-C观察组 治疗前 42 325.3±76.3 175.3±53.6 218.4±42.3 168.4±35.6治疗 48 w 42 144.3±54.2① 81.7±38.7① 116.3±31.4① 71.2±42.9①对照组 治疗前 42 321.4±78.9 178.9±57.3 221.6±43.6 166.2±36.8治疗 48 w 42 177.3±63.5 123.1±41.9 165.7±28.6 124.7±39.1

3 讨论

HBV感染已成为全球性卫生问题，可引起肝细胞损伤，是肝硬化和肝癌的首要病因[8]。肝脏是参与个体正常糖代谢、维持血糖稳定的关键器官之一。另外，肝脏还参与胰岛素对糖代谢的作用和胰岛素降解与清除。一旦肝实质受损，可引起糖代谢功能异常[9]。研究报道，当肝功能低下时，靶细胞对胰岛素敏感性下降，出现胰岛素抵抗[10]。有研究报道，HD的发生是胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍的共同结果[11]。目前，肝硬化致胰岛素抵抗的机制尚不明确，可能与肝硬化患者肝实质受损，对血浆胰高血糖素和生长激素等胰岛素拮抗物的灭活减少有关。外周组织胰岛素受体数目减少及生理作用下降，对胰岛素生理作用的敏感性降低。炎性因子及炎性介质生成增多，导致胰岛素分泌细胞内信号转导通路上的胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化降低，而丝氨酸/苏氨酸磷酸化增强，致骨骼肌等组织发生胰岛素抵抗，也可加重已存在的肝脏胰岛素抵抗。HBV还可能会直接损伤胰腺，破坏胰岛素的正常分泌[12，13]。

恩替卡韦是一种强效选择性鸟嘌呤核苷类似物，其机制为作用于HBV DNA聚合酶区，取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需结构的相似核苷，终止链延长，抑制病毒复制[14，15]。Boglione et al[16]指出，恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化可有效抑制病毒复制，降低HBV DNA水平。林小萍等[17]研究报道，恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA转阴率高达76.7%。国内研究指出，恩替卡韦抗病毒治疗乙型肝炎患者，可减轻肝纤维化的发生[18，19]。

本研究观察组病毒学应答率明显高于对照组，说明恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化并发HD患者可抑制病毒复制。观察组治疗后肝功能、肝纤维和糖代谢指标均明显改善，且改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），可能与恩替卡韦能抑制病毒复制，减轻肝组织炎症和纤维化，使肝脏恢复对糖代谢的调节，从而发挥护肝和降糖的效果。有研究[20，21]指出，肝纤维化可能促进了胰岛素抵抗的发展，最终导致HD的发生，而高血糖也可能参与和促进了肝硬化进展。

综上所述，恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化并发HD患者，不仅有效抑制了病毒复制，降低HBV DNA水平，减轻肝纤维化，促使肝功能恢复，还可降低血糖水平，减轻胰岛素抵抗，缓解HD病情。但本研究病例数较少，有待扩大研究对象，进行大范围、多中心、前瞻性研究证实。恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化并发HD患者的长期疗效及患者耐受情况还有待于进一步分析。