由电影《我不是药神》谈谈靶向药物

上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科副主任药师 石浩强

前段时间，电影《我不是药神》的热映，使白血病的靶向治疗药物格列卫（伊马替尼）成为人们热议的话题。那么，伊马替尼究竟是个什么药呢？真有那么“神”吗？

慢性粒细胞性白血病，主要是由于患者体内的染色体发生易位，从而导致粒细胞的恶性增生而致病，临床表现为乏力、关节疼痛、贫血、反复感染、出血倾向、脾大等，一般分为慢性期、加速期和急变期3种。慢性期患者的临床表现不够明确，而加速期时普通的治疗药物收效甚微，到急变期时患者很快死亡。其常规治疗手段为骨髓移植或干扰素冲击治疗，但许多患者对干扰素的治疗效果不明显或无效。事实上可以说在靶向药物诞生之前，处于加速期与急变期的白血病患者是没有很有效的常规治疗方案的，病死率很高。

19世纪60年代，美国费城的宾夕法尼亚大学病理系的Peter Nowell教授与他的研究团队发现慢性骨髓性白血病患者的细胞中第22号染色体明显短一些，因此,认为癌症的发生可能与染色体的突变有关。之后，为了纪念这一重大发现，异常的22号染色体被命名为“费城染色体”。

到了1973年，研究者终于发现“费城染色体”之所以较短，是由于9号染色体与22号染色体之间发生了部分交换。又过了10年，研究人员发现9号染色体与22号染色体之间存在交叉错位，使得9号染色体上的Abl基因与22号染色体上的BCR基因连接到了一起，形成了BCR-Abl融合基因。该融合基因可以编码一种酪氨酸激酶BCR-Abl，而BCR-Abl的活性不受机体的自主控制，最终导致细胞恶性增生，形成了肿瘤。动物实验表明BCR-Abl的融合会导致小鼠出现白血病的症状。

20世纪80年代，人们发现了2-苯氨基嘧啶的衍生物可以抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶，虽然其选择性较差，却成为后续研究的基石。数十年间，科学家进行了成千上万次的化学结构修饰，始终围绕着增加对酪氨酸激酶特异性的抑制作用、内在的活性、生物的溶解度进行了大量的研究，最终得到了“替尼”家族的“大哥大”——伊马替尼。

众所周知，对于癌症的治疗，较为理想的方法应当是特异性的靶向攻击，即只进行有差别的攻击，仅针对癌细胞进行杀伤，而对人体的正常细胞则没有很大的损伤。伊马替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂，可以选择性地对BCR-Abl阳性的细胞进行攻击。事实上，BCR-Abl融合基因一般只存在于癌细胞中，因而伊马替尼可以选择性地作用于癌细胞而发挥靶向治疗作用，不仅可用于慢性粒细胞性白血病慢性期的治疗，而且对加速期和急变期的患者也有效。

当然，靶向药物也存在着一些缺点，如耐药性、不良反应、价格昂贵、特异性高等问题，并非是人们想象的完美无缺的“神药”。临床上还是应当根据患者的实际病情、基础水平、耐受性等现实情况，慎重选用，同时严格地按照规定剂量给药。但毫无疑问，靶向药物的临床应用是现代医学史抗肿瘤治疗上的一大飞跃，5年生存率的大幅度提高绝对是患者的福音。

伊马替尼的研发成功不但让慢性粒细胞性白血病患者看到了生的希望，也打开了其他靶向治疗药物研发的蓬勃局面，从而使得癌症的治疗有了更加精确的制导武器。在伊马替尼上市的基础上，“替尼”家族良性发展，10余年间全球已有20余种的替尼类靶向药物获批问世。而在我国，上市的替尼类靶向药物有10多种，比较有名的如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、埃克替尼、克唑替尼、阿帕替尼、阿昔替尼等，不同药物对抗不同肿瘤细胞方面存在着耐药性与耐受性的区别。

从“费城染色体”的发现到伊马替尼的最终上市，历时了40多年。可见新药研发并非易事，不会也不可能一蹴而就，需要投入大量的人力、物力、财力，这也导致了药物的价格很高。如果完全自费，一般家庭是无法承受的。

值得一提的是，伊马替尼已经于2017年2月被列为我国的国家基本医保目录中的乙类药品，报销比例高达80%，还有价格相对较低的国产品牌可供临床选择。此外，完全是出于民生的考虑，中国政府将对进口抗癌药物实行零关税的政策，这也有助于降低药价、减少癌症患者的费用支出、提高其生存质量。总而言之，“替尼”家族类的靶向制剂药物，绝对是抗肿瘤治疗的精确制导武器，并将成为临床界的璀璨“明星”。