经导管动脉化疗栓塞联合经皮射频消融治疗中央型非小细胞肺癌

马军朋，卢 伟，杨 超，郑 好，蒋富强，杜 鹏，杨 剑

(中国人民解放军海军总医院介入医学科，北京 100048)

肺癌为临床常见恶性肿瘤，近年来其发病率和死亡率均呈现出快速上升趋势[1-3]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在所有肺癌中约占70%～80%，其中中央型非小细胞肺癌(central NSCLC,CNSCLC)常发生于肺段及肺段以上支气管，因其解剖位置原因，多数患者确诊时已丧失手术根治机会[4]。TACE是肺癌的介入治疗方法之一，但因可能引发脊髓损伤等严重并发症及术后局部肿瘤进展、复发及转移率高等问题，临床应用仍存在争议[5]，且单纯TACE对中晚期不可切除CNSCLC疗效并不理想。既往研究[6-7]报道，经皮射频消融(percutaneous radio-frequency ablation,PRFA)治疗周围型肺癌的效果与外科手术切除相似，尤其对最大径<5 cm的病灶甚至可替代外科手术；对不可切除的最大径<2 cm的NSCLC病灶，CT引导下PRFA术后1、2、3、5年总体生存率分别为96.0%、86.5%、67.1%、36.3%[7]。但CNSCLC解剖位置深在，毗邻心脏、主动脉、肺动脉和肺静脉等，穿刺难度大、风险高。本研究回顾性分析TACE联合PRFA治疗CNSCLC的临床疗效及并发症，探讨其有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年6月—2015年1月我院收治的41例CNSCLC患者(共50个病灶)，男29例，女12例，年龄41～80岁，平均(65.0±55.1)岁；均接受TACE联合PRFA治疗，术前行血常规、心肝肾功能、凝血功能、心电图检查及胸部增强CT检查。纳入标准：①单侧CNSCLC，且无法通过外科手术切除，无肺门一级血管、气管、食道受侵；②肿物位于肺门，伴或不伴纵隔淋巴结转移；③肺功能代偿期，静息态无低氧血症或二氧化碳潴留；④无明确胸膜侵犯及大量顽固胸腔积液；⑤有可实现的穿刺路径。排除标准：①恶病质或有严重心血管、肾脏、肝脏等疾病；②化疗禁忌证，严重的三系细胞减少；③肺基础功能差，强迫体位；④PRFA禁忌证；⑤碘对比剂过敏。穿刺病理分型：腺癌24例，鳞癌15例，未分化肺癌2例；病理分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期9例，Ⅲa期17例，Ⅲb期13例。

1.2 仪器与方法 对所有患者均于TACE术后5天行CT引导下PRFA治疗。观察并记录术中及术后并发症情况。术后30天复查增强CT，观察肿瘤缩小情况，同时观察病灶有无强化，如发现病灶内仍见强化区域或有新生病灶，再次行TACE及PRFA联合治疗；如经联合治疗后肿瘤供血动脉闭塞，则仅行PRFA治疗。

1.2.1 TACE 采用Philips ALLUAR FD20 DSA机。以改良Seldinger技术穿刺股动脉导入5F导管鞘后，导入5F Cobra导管，行支气管动脉、胸廓内动脉、肋间动脉、胸廓外动脉造影，观察肿瘤位置、大小及滋养动脉。以微导管超选至肿瘤供血动脉内，行供血动脉化疗灌注(化疗方案：吉西他滨1 000 mg+顺铂90 mg)。随后以300～500 μm直径Embosphere微球进行栓塞，栓塞终点为肿瘤染色基本消失、但上述靶动脉主干及主要分支显影。

1.2.2 PRFA 采用Siemens SOMATO PLUS 4多层CT仪，迈德1.S-1500 PRFA治疗系统。根据病灶位置、大小及周围毗邻结构，选择仰卧、俯卧或侧卧位，放置定位栅，行肺部低剂量扫描。确定穿刺点、进针深度及角度。根据肿瘤大小选择不同穿刺针及消融方式：对最大径≤2 cm者选择单极针消融；最大径>2 cm者采用多极针或单极针多点叠加消融。以1%利多卡因麻醉穿刺点周围区域及局部胸膜。避开肋骨、大血管、肺大泡，将射频消融电极按照计划穿刺至靶部位。确认消融针尖到达最佳位置后，开始消融治疗，消融时间10～15 min，功率90～100 W，温度控制在90～95℃。病灶消融后退针时给予针道消融。

1.3 疗效评价及随访 末次治疗后对患者进行随访，每月门诊复查增强CT。采用改良实体肿瘤疗效评价标准：完全缓解(complete remission， CR)，所有目标病灶动脉期均无强化；部分缓解(partial remission， PR)，所有目标病灶(动脉期增强区域)最大径总和缩小≥30%；疾病进展(progressive disease， PD)，所有目标病灶(动脉期增强区域)最大径总和增大≥20%或出现新生病灶；疾病稳定(stable disease， SD)，目标病灶最大径缩小未达PR或增大未达PD。计算术后3、6、12个月的客观有效率(objective response rate， ORR)，ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%[8]。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。以Kaplan-Meier法进行生存分析，绘制生存曲线，记录无进展生存时间(progression-free survival， PFS)，即患者从第一次接受治疗开始至PD或死亡的时间。

2 结果

对41例患者共行肿瘤供血动脉TACE治疗95次，平均(2.32±1.17)次；对50个病灶共行PRFA治疗108次，平均(2.63±1.16)次。TACE及PRFA治疗均顺利完成，术中无特殊情况发生。术后随访12～18个月，平均(14.80±2.37)个月。

2.1 疗效 经TACE联合PRFA治疗后，病灶均不同程度缩小，其内大部分区域坏死，见图1。术后3、6、12个月ORR分别为92.68%(38/41)、78.05%(32/41)和68.29%(28/41)，见表1。患者中位PSF为14.8个月，见图2。

2.2 术后并发症 32例术后出现并发症，其中13例术后出现近胸膜或叶间裂部位胸疼，均经对症治疗后好转；8例不同程度气胸，6例自行缓解，2例原有肺大疱患者术后分别出现张力性气胸和交通性气胸，经胸腔闭式引流后症状消失；6例术后咯血，咯血量约10～80 ml，均经止血治疗3天内症状消失；3例术后血胸，积血量均<50 ml，且均自行缓解；1例喉返神经损伤患者肿瘤位于主-肺动脉窗，TACE术后声音嘶哑症状较前明显好转，PRFA术后再次出现声音嘶哑症状，1个月后自行缓解；1例术后出现胸膜反应，给予阿托品处理、吸氧、补液等对症支持治疗后恢复正常。未发生脊髓损伤、大咯血及大量血气胸等严重并发症。

表1 CNSCLC患者TACE联合PRFA治疗后3、6、12个月随访疗效评价结果(例，n=41)

3 讨论

目前肺癌的临床治疗方法包括手术、放疗、化疗及介入微创治疗等，但单一方法疗效欠佳，尤其是中晚期CNSCLC，多数患者发现时已丧失手术根治机会或因禁忌证无法接受外科手术[9-10]。

PRFA通过射频热效应使肿瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的[11]，治疗周围型肺癌效果较为满意[6]，原因主要为射频消融过程中热量集中于肺泡，不易被血液带走，且能一次完全消融，产生安全消融边界，从而降低肿瘤复发及转移风险。但CNSCLC解剖位置复杂，毗邻心脏、主动脉、肺动脉、肺静脉等，难以一次消融，且无法产生安全消融边界，故单纯PRFA并不适用于CNSCLC。TACE通过局部灌注将化疗药物直接经动脉注入病灶内，有利于提高局部药物浓度、延长药物在肿瘤局部持续作用时间，从而有效杀伤肿瘤细胞，并可尽量减少静脉化疗带来的全身不良反应[12]；同时还可栓塞肿瘤供血动脉，以减少肿瘤营养供应、降低热消融时肿瘤细胞沿动脉血管转移率。TACE与PRFA具有协同作用，肿瘤供血动脉栓塞后血流减缓，局部热量不易被带走，温度升高快、持续时间延长，有助于提高PRFA疗效[13]。

图1 患者男，63岁，右肺鳞状细胞癌 A.治疗前增强CT示右肺门中央型肺癌，病灶紧邻食管、主动脉及右主支气管； B～D.TACE术中造影示右支气管动脉供血肿瘤，局部血管增多、紊乱，肿瘤染色丰富(B)，以微导管超选择至右支气管动脉，给予动脉灌注化疗后，采用300～500 μm直径Embosphere微球栓塞供血动脉(C)，栓塞后造影示肿瘤染色消失，支气管动脉主干显影正常(D)； E、F.TACE术后5天于CT引导下将伞形射频消融针穿刺入肿瘤上缘，见肿瘤紧贴食管、右支气管、右下肺动脉，无法消融出安全消融边界(E)，调整穿刺路径后将伞形射频消融针穿刺进入肿瘤中央进行消融(F)； G.TACE联合PRFA术后3个月复查增强CT示肿瘤明显缩小、坏死 图2 41例CNSCLC患者TACE联合PRFA后无疾病进展生存时间曲线

TACE在肺癌治疗中的应用存在一定争议[5]。约5%脊髓动脉与支气管动脉、肋间动脉存在交通，栓塞上述动脉可能引发脊髓损伤等严重并发症。为尽可能避免有脊髓交通吻合的肿瘤供血动脉，本研究采用微导管超选至肿瘤供血动脉内，回放造影图像，仔细观察肿瘤病灶的供血动脉分支，辨认出与肿瘤供血无关的支气管动脉分支、肋间动脉分支、根髓动脉、脊髓血管后，超选择插管超越上述无关分支后再行栓塞。

本研究结果显示，治疗后3、6、12个月的ORR分别为92.68%(38/41)、78.05%(32/41)和68.29%(28/41)。CNSCLC位置深在，周围结构复杂，穿刺路径长、并发症风险高，常无法消融出安全消融边界，需采用多次化疗栓塞及多点、多次PRFA，以最大程度上灭活肿瘤。Li等[4]采用静脉化疗联合射频消融治疗晚期NSCLC，术后CR、PR、SD患者所占比例分别为63.27%(31/49)、24.49%(12/49)、12.24%(6/49)，中位PFS为16周。本组41例中，治疗后3、6、12个月分别有12、10、8例患者达到CR，表明TACE联合PRFA临床疗效较为满意。TACE联合PRFA术后常见的并发症主要包括气胸、咯血、胸痛、肺部感染等[14]，较少见的并发症包括血胸、喉返神经损伤、臂丛神经损伤、大出血等。本组联合治疗并发症发生率较高，原因主要在于将患者于多次治疗过程中出现的并发症均统计在内，且并发症主要由射频消融所致，说明中央型肺癌射频消融并发症高于周围型肺癌，但均无致命性并发症发生。术前充分准备、术中准确定位、精准操作是提高疗效、避免并发症的关键。本组患者均未出现脊髓损伤、大咯血及大量血气胸等严重并发症。

总之，TACE联合PRFA治疗不可手术切除的中晚期CNSCLC近期疗效确切，安全性较高，值得临床推广应用。但本研究样本量较小，术后随访时间较短，且未设立相关对照组，今后还需进行大样本、随机对照研究，对比分析TACE联合PRFA与传统放、化疗在治疗CNSCLC中的优缺点。